身心兼治？抗抑郁药或成新冠肺炎良药
截至2021年11月28日，全球累计确诊261,848,487例新冠肺炎患者[1]。近期更有“奥密克戎”(Omicron)变异株在虎视眈眈，其可能具有更强的感染力。
新冠肺炎在引发身体疾病的同时，还影响着人们的心理健康和生活质量，这种快速和前所未有的流行病造成了严重的心理问题，如焦虑（恐慌发作和创伤后压力）和抑郁症。
新冠肺炎的严重程度在很大程度上取决于炎症介质的释放，包括细胞因子和趋化因子[2]。而5-羟色胺（5-HT）和多巴胺合成途径的改变可能与COVID-19感染的病理生理学有关[3]。5-HT参与调节促炎细胞因子/趋化因子的产生，诱导抗炎细胞因子的产生，激活自然杀伤细胞（NK细胞），迁移免疫细胞，激活人类单核细胞并预防单核细胞凋亡，还能保护细胞免受氧化应激的影响[4-7]。
COVID-19患者的5-HT水平可能会因精神压力而改变。选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs），是一类抗抑郁药物，经常被用作抑郁症和许多其他焦虑症（如恐慌症和强迫症）的首选药物。5-HT受体靶向药物可被视为正在开发的治疗COVID-19感染引起焦虑和抑郁症的潜在方法。
爱思唯尔旗下全医学信息平台ClinicalKey中，期刊Journal of Clinical Neuroscience（《临床神经科学杂志》）刊登了一篇综述[8]，分析了SSRIs的免疫调节、抗炎和抗病毒特性，提出SSRIs可作为新冠肺炎的治疗选择，目前相关临床试验也正在进行中（图1）。
SSRIs的免疫调节作用
多项研究发现，SSRI从多方面发挥免疫调节作用。
研究证明，单核细胞体外接触氟西汀和帕罗西汀会直接增加NK细胞活性
研究发现，在SSRI治疗抑郁症患者后，NK细胞计数或活动显著增加
研究发现，长期（52周）SSRI治疗后，B细胞数量和NK增殖也显著增加
有研究阐明SSRI对人类T细胞有体外免疫调节作用
研究发现，氟西汀在100 pM至1微米的浓度下对细胞死亡具有保护作用，并对神经干细胞的增殖有剂量依赖性影响
SSRIs的抗炎作用
有研究发现，高血清IL-6和TNF-α水平是新冠肺炎疾病严重程度和存活率的有力预测指标。SSRI通过减少促炎细胞因子的生产和增加抗炎细胞因子，发挥抗炎作用。
一项meta分析研究对22项研究进行分析，SSRI治疗可能会降低IL-1β、IL-6以及可能TNF-α的水平
研究发现，在SSRI治疗6周后，TNF-α血浆水平显著下降
研究发现，服用氟西汀8周后，抑郁症患者的IL-6水平会下降
研究发现，在感染性休克和过敏性哮喘动物模型中，氟西汀降低了TNF-α的表达以及NF-κB和激活蛋白-1的活性
此外，有研究表明，SSRIs对小神经胶质细胞有抗炎作用，小神经胶质细胞是中枢神经系统内调节和应对炎症的主要细胞。氟西汀显著抑制脂多糖诱导的小神经胶质细胞炎症反应，降低TNF-α、IL-6和NO
SSRIs的抗病毒作用
SSRI，特别是氟西汀的治疗可能对许多病毒感染有益。
新冠病毒（SARS-CoV-2）
◆ 研究发现，氟西汀治疗抑制了人类支气管上皮细胞系（Calu-3）和Vero E6细胞的新冠病毒感染，EC50值小于1μM，10μM氟西汀可降低高达99%的病毒滴度
◆ 在另一项研究中，氟西汀-雷德西韦联合治疗抑制（大于90%）极化Calu-3细胞培养模型中传染性新冠病毒颗粒的产生
◆ 目前正在进行临床试验，以研究氟西汀在减少新冠肺炎患者插管和死亡方面的作用（NCT04377308）。目前，氟西汀已经进入第四阶段临床试验，新冠病毒感染患者（n = 1000）每天服用20-60ug
抗艾滋病毒：有专家认为，西酞普兰治疗通过下调CD4表达和趋化因子受体表达（CCR5、CXCR4）来抑制艾滋病毒细胞的进入和复制，并可能降低免疫细胞对艾滋病毒感染的易感性和减少炎症
抗埃博拉病毒：一项研究通过高通量筛选发现了171种不同的抗埃博拉病毒（EBOV）化合物。两种药物，舍曲林和苄普地尔，抑制了EBOV细胞的体外和体内进入。这些药物具有重新定位EBOV疾病的潜力，无论是作为单一制剂还是组合
抗肠病毒：研究发现，氟西汀及其代谢物诺氟西汀抑制了柯萨奇病毒病毒B3（CV-B3）在HeLa细胞中的复制
登革热病毒（DENV）和丙型肝炎病毒（HCV）：氟西汀还被证明可以抑制登革热病毒（DENV）和丙型肝炎病毒（HCV）
总结
氟西汀可减少促炎症趋化因子/细胞因子（如IL-6、TNF-α、CCL-2）的分泌，调节免疫系统对感染的反应，对一系列病毒（体外和体内）具有抗病毒特性，并在细胞培养模型中对SARS-CoV-2感染有效。
因此，根据当前的文献和上述讨论，建议将氟西汀与其他制剂结合使用，通过其免疫调节、抗炎和抗病毒作用可能使新冠肺炎有更好的治疗结局。
本文作者：张嘉珊
参考文献
[1]. https://ncov.dxy.cn/ncovh5/view/pneumonia
[2]. Hojyo S, Uchida M, Tanaka K, Hasebe R, Tanaka Y, Murakami M, et al. How COVID-19 induces cytokine storm with high mortality. Inflamm Regen
2020;40.
[3].Attademo L, Bernardini F. Are dopamine and serotonin involved in COVID-19 pathophysiology?. Eur J Psychiatry 2021;35:62–3.
[4]. Müller T, Dürk T, Blumenthal B, Grimm M, Cicko S, Panther E, et al. 5- hydroxytryptamine modulates migration, cytokine and chemokine release
and T-cell priming capacity of dendritic cells in vitro and in vivo. PLoS ONE 2009;4(7):e6453.
[5]. Soga F, Katoh N, Inoue T, Kishimoto S. Serotonin activates human monocytes and prevents apoptosis. J Invest Dermatol 2007;127:1947–55.
[6]. Vašícˇek O, Lojek A, Cˇ ízˇ M. Serotonin and its metabolites reduce oxidative stress in murine RAW264.7 macrophages and prevent inflammation. J Physiol Biochem 2020;76:49–60.
[7]. O’Connell PJ, Wang X, Leon-Ponte M, Griffiths C, Pingle SC, Ahern GP, et al. A novel form of immune signaling revealed by transmission of the inflammatory mediator serotonin between dendritic cells and T cells. Blood 2006;107:1010–7.
[8].Pashaei Y. drug repurposing of selective serotonin reuptake inhibitors: Could these drugs help fight COVID-19 and save lives? J Clin Neurosci. 2021 Jun;88:163-172.
