小鼠有效，人有用吗？Senolytics明星抗衰组合研究新进展
“达沙替尼+槲皮素”作为经典抗衰治疗Senolytics疗法的第一个组合药物，对它们的研究涉及细胞衰老[1]、炎症[2]、认知障碍[3]、肌肉肥大[4]等各个方面。但令人沮丧的是，这些研究都还只在小鼠阶段，那么它们能否用到人类抗衰治疗上呢？用在人身上又是否安全呢？
今天这篇对人类近亲——非人灵长类动物（NHP）间歇性使用达沙替尼和槲皮素的研究[5]或许能给我们一些参考。
这项发表在GeroScience 上的研究使用了16只中年食蟹猴作为研究对象，比起小鼠，它们跟人类的亲缘关系更近，实验结果对于人体的临床应用参考性更强。
图注：实验过程图，从第六个月开始对实验动物进行热量限制。
PART 1 从小鼠到猴子，达沙替尼+槲皮素抗衰效果依然不俗
研究团队连续两天给食蟹猴5 mg/kg达沙替尼+50 mg/ kg槲皮素，给药每月进行一次，持续5个月。最后实验发现，间歇性给药使食蟹猴的衰老标志物和其他健康指标得到改善。
实验组中，动物皮下组织中的衰老标志物 p16和 p21基因表达在三个月时显著降低。在五个月时，实验组中动物皮下脂肪组织中凋亡相关基因BAX显著高于对照组，这都表明食蟹猴的衰老状况得到了改善。 
图注：三个月后皮下脂肪组织中p16 ( A ) 和p21( B )的基因表达在实验组中减少。D+Q为达沙替尼+槲皮素给药组，VEH为对照组；Baseline是实验开始时，3 Months为实验3个月时。
衰老往往还伴随着免疫能力下降，体内促炎症的细胞因子增加，因此研究人员还评估了免疫细胞在达沙替尼+槲皮素治疗过程中的变化。结果显示，达沙替尼+槲皮素具有抗炎作用，实验组动物的免疫细胞数量持续减少。
肠道粘膜屏障功能的丧失和微生物抗原易位到门静脉和体循环中是衰老的特征之一[6]，血浆中的LBP-1 是该炎症过程的生物标志物。实验发现，达沙替尼+槲皮素（D + Q）显著降低了 LBP-1，但肠道中微生物组并没有显著变化。这表明，D + Q在不改变粘膜或粪便微生物组的情况下改善肠屏障生物标志物。
图注：达沙替尼+槲皮素和热量限制在在不改变粘膜或粪便微生物组的情况下改善肠屏障生物标志物。（A）脂多糖结合蛋白（LBP-1）；（B）循环脂肪酸结合蛋白（FABP-1）；（C）循环免疫球蛋白（IgA），它们的降低都表示肠道屏障功能的改善。
实验还评估了 D + Q 对肾功能指标的影响，发现五个月D + Q显着降低了血液尿素氮 (BUN) 的循环浓度，说明其对肾脏参数有一定的改善。另外实验动物身体成分和代谢综合征检测中发现，D+Q使得腹部内脏：皮下脂肪比率降低，表示D+Q有改善腹部脂肪组织分布的趋势。
PART 2达沙替尼+槲皮素+热量限制，抗衰效果提升！
过去广泛的研究表明，热量限制（CR）堪称改善健康寿命和代谢功能障碍的金标准。在灵长类动物实验中热量限制都能减缓与年龄相关的疾病发生并且延长寿命。因此，这项研究还探讨了D+Q和10%热量限制的联合作用对衰老的影响。
达沙替尼+槲皮素的治疗和热量限制协同作用，使衰老相关SASP标志物PAI1和MMP-9减少[7]，这说明热量限制增强了D+Q的抗衰作用。
图注：D+Q和CR相互作用减少衰老相关标志物PAI1（左）和MMP-9（右）。
实验还发现，间歇性D+Q治疗和CR的组合进一步减少了循环中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和总白细胞，也就是说D+Q+CR使得动物维持更健康的免疫特征。
图注：达沙替尼+槲皮素+热量限制可以减少循环免疫细胞数量。Pre-CR表示在热量限制之前。（A）总白细胞数目；（B）嗜中性粒细胞；（C）嗜碱性粒细胞（以上都是免疫细胞）。
另外，热量限制之后，实验组中的肠道炎症标志物LBP-1 降低更加明显，并且D+Q和CR之间的相互作用使得糖化血红蛋白 A1c（检测糖尿病的生物指标之一）显着降低。
图注：代谢综合征和身体成分测量。D+Q+CR降低A1c，D+Q和CR能降低腹部内脏：皮下脂肪比率，能改善脂肪分布趋势。
总的来说，热量限制的协同下，间歇性达沙替尼+槲皮素给药的抗衰效果进一步增强。
最后，派派想说，虽然这项研究的样本量较少（9只实验组动物，其中糖尿病动物只有3只），但是不管是实验动物还是实验结果，这项对“达沙替尼+槲皮素”的长期研究都算是抗衰界的一个好消息，也让这对明星抗衰组合早日应用到人类抗衰上充满期待。
尤其是文章中提到，在接受D+R治疗的动物中，糖尿病动物的衰老标志物减少是非糖尿病动物的3倍！这或许也是一缕微弱的曙光，表示糖尿病人群有望从抗衰治疗中获益更多。
——TIMEPIE——
这里是只做最硬核续命学研究的时光派，专注“长寿科技”科普。日以继夜翻阅文献撰稿只为给你带来最新、最全前沿抗衰资讯，欢迎评论区留下你的观点和疑惑；日更动力源自你的关注与分享，抗衰路上与你并肩同行！
参考文献
[1] Zhang P, Kishimoto Y, Grammatikakis I, et al. Senolytic therapy alleviates Aβ-associated oligodendrocyte progenitor cell senescence and cognitive deficits in an Alzheimer's disease model. Nat Neurosci. 2019;22(5):719-728. doi:10.1038/s41593-019-0372-9
[2] Islam MT, Tuday E, Allen S, et al. Senolytic drugs, dasatinib and quercetin, attenuate adipose tissue inflammation, and ameliorate metabolic function in old age. Aging Cell. 2023;22(2):e13767. doi:10.1111/acel.13767
[3] Ogrodnik M, Evans SA, Fielder E, et al. Whole-body senescent cell clearance alleviates age-related brain inflammation and cognitive impairment in mice. Aging Cell. 2021;20(2):e13296. doi:10.1111/acel.13296
[4] Dungan CM, Figueiredo VC, Wen Y, et al. Senolytic treatment rescues blunted muscle hypertrophy in old mice. Geroscience. 2022;44(4):1925-1940. doi:10.1007/s11357-022-00542-2
[5] Ruggiero, A.D., Vemuri, R., Blawas, M. et al. Long-term dasatinib plus quercetin effects on aging outcomes and inflammation in nonhuman primates: implications for senolytic clinical trial design. GeroScience (2023).
[6] Vemuri R, Sherrill C, Davis MA, Kavanagh K. Age-related colonic mucosal microbiome community shifts in monkeys. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021;76(11):1906–14.
[7] Roh JH, Huang Y, Bero AW, Kasten T, Stewart FR, Bateman RJ, Holtzman DM. Disruption of the sleep-wake cycle and diurnal fluctuation of β-amyloid in mice with Alzheimer’s disease pathology. Sci Transl Med. 2012;4(150):150ra22-ra22.
