Mol Psychiatry：反社会行为的遗传“密码”
尽管反社会行为(antisocial behavior，ASB)具有很大的遗传性，但尚未确定与该性状密切相关的特定遗传变异。本研究由广泛反社会行为联盟(BroadABC)对来自28个发现样本(N = 85,359)和5个独立复制样本(N = 8058)的基因型数据和广泛的ASB测量数据进行元分析数据。
Jorim J. Tielbeek团队近日将其最新成果发表在Molecular Psychiatry杂志上，名为“Uncovering the genetic architecture of broad antisocial behavior through a genome-wide association study meta-analysis”。
反社会行为(ASB)是破坏性行为，其特征是隐蔽和公开的敌意以及侵犯他人的权利和安全。除了对他人造成伤害外，患有ASB的人本身也面临更高的刑事定罪风险以及心理健康和药物滥用问题。鉴于这一切，阐明ASB的发病机制、出现和持续存在的机制是一项研究当务之急。
统计遗传学研究一致揭示了环境和遗传风险因素在ASB个体间差异发生中的相关性。然而，迄今为止，没有针对广泛ASB的GWAS荟萃分析检测到SNP或重复出的基因。
对泛ASB的荟萃分析确定了与FOXP2中常见变体的关联
在进行QC和估算后，来自 28 个队列的 85,359 名被试和最多 7,392,849 个变体可用于分析。作者使用 METAL对广泛的 ASB 表型进行了汇总性别GWAS荟萃分析，并在7号染色体上发现了一个全基因组显著基因位点（chromosome band 7q31.1，图1a）。
最显著的SNP是rs12536335（图1b，c），位于FOXP2基因转录起始位点上游的内含子区域。FOXP2 基因与言语和语言的发展有关，但也与广泛的其他特征和诊断有关（见图1d）。
图1.GWAS 荟萃分析(N = 85,359)对广泛反社会行为的基于SNP的结果。
遗传力和多基因评分
在定量BroadABC数据中，h2SNP估计为3.4%(s.e. = 1.2%)，在iPSYCH 病例对照数据中估计为24.8%(s.e. = 3.1%)（人群中的患病率估计为2% )，在综合荟萃分析中7.7%(se = 1.1%)。
为了评估 ASB GWAS 荟萃分析中得出的 PRS 对 ASB 其他指标的预测效果如何，作者在五个独立数据中进行了 PRS 分析，这些队列均未出现在 GWAS 荟萃分析中（图2）。
发现与基于 BroadABC PRS 的显著关联：儿童 ASB 和少年定罪的官方记录，与父母和教师报告的 12 岁以下的 ASB、12 岁以下的行为障碍诊断、18 岁的外化谱（externalizing spectrum）以及 22 岁以下的刑事定罪官方记录有显著关联，行为障碍和反抗障碍。
图2.柱状图说明了PRSs解释的方差比例(增量R2，或ΔR2)。
作者发现 ASB 与生殖特征（例如，较年轻的第一胎年龄）、认知特征（例如，受教育年限较少），人体测量学特征（例如，腰臀比增加），神经性特征（例如，更多的抑郁症状）和吸烟相关特征（例如，曾经吸烟）有关。当然，这里强调的是相关性，即使是遗传的，也不意味着因果关系（图3）。
图3.ASB与先前公布的其他性状和疾病结果的显着遗传相关性。
总 结
作者对来自人群队列和临床诊断与 ASB 相关的 85,359 名个体的广泛 ASB 进行 GWAS 荟萃分析，揭示了位于FOXP2基因中的 7 号染色体上的一个新相关位点（7:114043159, rs12536335）。FOXP2 基因在大脑的感觉、边缘和运动回路以及肺、心脏和肠道中表达。它编码一种转录因子，可作为众多靶基因的调节因子，并涉及大脑发育的多个方面（例如神经元生长、突触可塑性）。
FOXP2 于 20 年前首次被发现，当时该基因的罕见杂合突变与涉及言语运动缺陷的单基因疾病相关，并伴有表达和接受语言的障碍。尽管先前的行为研究报告了语言问题与 ASB 之间的联系，但在这里过度解释 FOXP2 的发现还为时过早。
通过GWAS，该位点的 SNP 与一系列外化特征相关，包括 ADHD、大麻使用障碍和一般风险承受能力。鉴于 SNPS 在该位点参与不同的行为特征和诊断，并考虑到较小的效应量，很明显 FOXP2 变异与 ASB 的关联本身具有有限的解释价值。
本研究表明多效性和考虑更广泛 ASB 表型的复杂病因的重要性。BroadABC 等大规模合作将促进流行病学研究的扩展，从而能够进一步探索遗传风险和社会环境风险之间的相互作用，以及它们如何促成 ASB 的多方面起源。
参考文献：
Tielbeek, J.J., Uffelmann, E., Williams, B.S. et al. Uncovering the genetic architecture of broad antisocial behavior through a genome-wide association study meta-analysis. Mol Psychiatry (2022). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01793-3
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
