柳叶刀子刊丨新辅助化疗加卡瑞利珠单抗治疗局部晚期宫颈癌(NACI研究)
也许时间流转，当初K药、O药、Y药首选的适应症不是黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤，选择的是宫颈癌，也许适应症也早已经获批了。宫颈癌从机制上来讲和实际用药体会来看，还是免疫获益型的癌种。且在这个癌种，晚期宫颈癌治疗阶段已经先后批准了ADC、双抗、PD-1单抗，在更为早期的局部晚期宫颈癌新辅助治疗阶段，卡瑞利珠单抗联合化疗的多中心、单臂、II期研究，也刊发在The Lancet Oncology上。
背景：
从全球范围看，
局部晚期宫颈癌约占宫颈癌的37%
，由于治疗手段有限，预后较差。在
新辅助治疗中使用免疫检查点抑制剂
可以应对这些挑战。本研究旨在探讨新辅助免疫联合化疗对局部晚期宫颈癌的疗效和安全性。
方法：
这项在中国8家三级医院开展的单臂、II期研究，纳入18~70岁、ECOG PS为0或1分且未经治疗的宫颈癌患者
（IB3、IIA2或IIB/IIIC1r，肿瘤直径≥4cm[国际妇产科联盟，2018年]）
。
符合纳入标准的患者接受了一周期起始
双药化疗（75~80mg/㎡顺铂+260mg/㎡白蛋白结合型紫杉醇，静脉注射），之后在第1日序贯接受两周期双药化疗（顺铂+白蛋白结合型紫杉醇），在第2日接受PD-1单抗卡瑞利珠单抗（200mg，静脉给药）
，两个治疗周期之间的间隔时间为3周。疾病稳定或进展患者行同步放化疗，完全缓解或部分缓解患者行根治性手术。主要终点是由独立中央审查委员会根据RECIST 1.1版的客观缓解率。对至少接受过一剂PD-1单抗治疗的患者进行了活性和安全性分析。该研究已在ClinicalTrials.gov登记，编号为NCT04516616，目前仍在进行中。
结果：
2020年12月1日至2023年2月10日期间，共纳入85例患者，所有患者均接受了至少1剂PD-1单抗治疗。中位年龄为51岁（IQR46-57）。在数据截止日期（2023年4月30日），中位随访时间为11.0个月（IQR 6.0~14.5）。83例患者（98%[95%CI 92~100]）达到客观缓解，包括16例（19%）完全缓解和67例（79%）部分缓解。新辅助免疫联合化疗期间最常见的3~4级治疗相关不良事件包括淋巴细胞减少症（21/85[25%]）、中性粒细胞减少症（10/85[12%]）和白细胞减少症（7/85[8%]）。未发生严重不良事件或与治疗相关的死亡。
结论：
新辅助免疫联合化疗在局部晚期宫颈癌患者中显示出有前景的抗肿瘤活性和可控的不良事件。新辅助免疫联合化疗根治性手术有望成为局部晚期宫颈癌的一种新的治疗方式。
参考文献
Li K, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus camrelizumab for locally advanced cervical cancer (NACI study): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2023 Dec 1:S1470-2045(23)00531-4. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00531-4IF: 51.1 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 38048802IF: 51.1 Q1 .
延伸阅读
——宫颈癌流行病学——
宫颈癌是全世界妇女第四常见癌症，估计2020年有60.4万个新发病例。在2020年34.2万多宫颈癌死亡病例中，大约90%发生在低收入和中等收入国家。与未感染艾滋病毒的妇女相比，感染艾滋病毒妇女患宫颈癌的可能性高五倍，据估计，全部宫颈癌病例中有5%可归因于艾滋病毒感染(2)。此外，在世界各区域，已感染艾滋病毒的较年轻妇女患宫颈癌的风险尤为严重。高收入国家存在相关规划，使女童可以接种人乳头状瘤病毒疫苗，并且定期对妇女进行筛查和适当治疗。筛查可使癌前病变在很容易治疗的阶段就被发现。在低收入和中等收入国家，人们获得相关预防措施的机会有限。这就意味着，只有该病已经发展到晚期出现症状之后才会被发现。此外，获得癌症病变治疗（例如癌症手术、放疗和化疗）的机会可能有限，导致这些国家的宫颈癌死亡率较高。如果在生命不同阶段采用有效干预措施，可以降低全球宫颈癌高死亡率（妇女2020年的年龄标化死亡率为每十万人13.3例）。
人乳头状瘤病毒与宫颈癌
绝大多数（95%以上）宫颈癌是由人乳头状瘤病毒引起的。人乳头状瘤病毒是最常见的生殖道病毒感染。大部分性活跃妇女和男性均会在人生某个阶段感染该病毒，有的还会反复感染。其中90%以上的人的感染最终会自行消退。宫颈癌是迄今为止最常见的与人乳头状瘤病毒有关的疾病。几乎所有宫颈癌病例都可以追溯到人乳头状瘤病毒感染。
虽然大部分人乳头状瘤病毒感染会自行消退，大部分癌前病变也会自行消退，所有妇女都面临人乳头状瘤病毒感染转为慢性和癌前病变发展为浸润性宫颈癌的风险。对于免疫系统正常的妇女而言，发展为宫颈癌需要15到20年的时间。对于免疫系统薄弱的妇女，例如感染艾滋病毒但未治疗者，则只需要5至10年时间。
综合控制宫颈癌
2020年，世界卫生大会通过了《加速消除作为公共卫生问题的宫颈癌全球战略》，推荐采取综合方法预防控制宫颈癌。其推荐的行动包括采取生命全程干预措施。
防控宫颈癌的生命全程方法
应多管齐下预防宫颈癌，其中包括开展社区教育、社会动员、免疫接种、筛查、治疗和姑息治疗。
——宫颈癌创新产品汇总——
PD-1/CTLA-4双抗
2023年11月23日，康方生物（9926.HK）欣喜地宣布，公司独立自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利（开坦尼®）联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗对比安慰剂联合含铂化疗＋/- 贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的Ⅲ期临床研究达到由独立中心影像评估（BICR） 基于 RECIST v1.1 评估的无进展生存期（PFS）的主要研究终点（P ＜ 0.0001）。
AK104-303研究是全球首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的Ⅲ期临床研究，主要研究终点为 BICR 基于 RECIST v1.1 评估的PFS和总生存期（OS）。在意向治疗（ITT）人群中，本研究PD-L1 CPS＜1的患者占比约26%；公开数据显示，KEYNOTE-826研究中PD-L1 CPS＜1的患者占比约11%。（
以上内容来自于康方生物微信公众号
）
2022年6月，康方生物自主研发的抗肿瘤新药卡度尼利单抗（cadonilimab）已正式获批上市，
用于治疗复发或转移性宫颈癌。公开资料显示，这是全球首款获批的PD-1/CTLA-4双抗产品，同时也是中国首款获批的本土双特异性抗体。对于康方生物而言，卡度尼利单抗是继PD-1抑制剂派安普利单抗之后，该公司第二款获批上市的创新药。
AK104结构图 在2022年美国妇科肿瘤学会（SGO）妇科肿瘤年会上，复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授以口头报告形式发布了卡度尼利单抗治疗经含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的2期临床研究AK104-201研究（宫颈癌队列）结果。结果表明，卡度尼利单抗单药治疗经含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌，
无论患者PD-L1状态，卡度尼利单药2/3线治疗的ORR达到33.0%，完全缓解（CR）率达到12%；治疗PD-L1+患者（CPS≥1）的ORR高达43.8%。同时，治疗组无进展生存期也有显著提升，生存期也有显著延长。
ADC
近日，Genmab和Seagen联合公布其
innovaTV 301
全球性3期试验达到其总生存期（OS）的主要终点。根据新闻稿，
Tivdak是首个获批用于治疗化疗期间或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者的ADC
。
2021年9月20日，西雅图遗传学（Seagen）与Genmab A/S宣布其在研的tisotumab vedotin获得FDA加速批准，
用于治疗复发性或转移性宫颈癌，成为首个靶向TF（组织因子）的宫颈癌新药，也是全球获批的第12款ADC药物。
tisotumab vedotin作用机制 tisotumab vedotin是一种新型ADC药物，包含靶向组织因子（tissue factor, TF）的单克隆抗体部分，以及微管破坏剂—甲基金盏花素E（MMAE），TF在多种实体瘤中异常表达，能促进肿瘤生长、新生血管生成和加快肿瘤转移，tisotumab vedotin在与肿瘤细胞表面TF结合并内化后，会释放MMAE诱导细胞毒性，从而有效杀伤肿瘤细胞，在宫颈癌领域展示出非常好的治疗效果。 此次适应症的批准正是基于宫颈癌领域的innovaTV 204研究（NCT03438396）的良好结果，
该研究是一项开放标签、多中心、单臂试验，共计入组101例复发性或转移性宫颈癌患者，69%的患者既往接受过贝伐珠单抗治疗，用药方案为tisotumab vedotin 2 mg/kg Q3W，主要研究终点为基于RESISITv1.1的 ORR(IRC)，次要终点为研究者评估的ORR，DOR，PFS，OS，安全性和耐受性。
innovaTV 204研究患者瀑布图 随访结果良好，
ORR为24%
（95%CI:15.9%，33.3%），中位缓解期为8.3个月（95% CI:4.2，未达到）。
TRAE（1-2级）为65%，TRAE（≥3级）为28%
，包括血红蛋白下降、疲劳、淋巴细胞减少、腹泻和皮疹等。 再鼎医药-B(09688)发布公告，公司于2022年9月27日向美国证券交易委员会呈交表格8-K，宣布公司全资附属公司再创医药(香港)有限公司与Seagen Inc订立合作和许可协议，公司与Seagen同意合作开发及商业化TIVDAK (tisotumab vedotin)。根据该协议，公司自Seagen获得于中国内地、中国香港、中国澳门及中国台湾地区开发及商业化TIVDAK的独家授权。
根据该协议的条款，公司将向Seagen支付3000万美元的预付款，另加于达到指定的开发及注册里程碑后最高合共7800万美元的开发及注册里程碑付款及于达到指定的销售里程碑后最高合共1.85亿美元的销售里程碑付款。Seagen亦将有权根据许可区域内许可产品的年度销售净额按中十位数至低二十位数的分级百分比率收取若干特许权使用费，但于特定情况下可作出调减。
齐鲁制药 PD-1/CTLA-4组合抗体新药
8月12日，CDE官网公示，齐鲁制药申报的1类新药
艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗注射液
上市申请已获得受理。
申请的适应症应该是宫颈癌二线。
CDE官网
QL1706是齐鲁制药研发的双功能组合抗体，利用新型组合抗体技术平台MabPair，
在单个细胞中以约2:1的比例同时生产2个工程化单克隆抗体，程序性死亡受体1（PD-1）IgG4抗体艾帕洛利单抗（Iparomlimab）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）IgG1抗体托沃瑞利单抗（Tuvonralimab）。
理论上，QL1706可同时抑制PD-1和CTLA-4，并且CTLA-4抗体成分在体内具有更短的清除半衰期，在一个给药周期内，CTLA-4抗体暴露时间较短。因此QL1706既有同时阻断PD-1和CTLA-4的协同作用机制，又降低了CTLA-4抗体产生的毒性。
宫颈癌 抗PD-1单抗
近日，据国家药监局官网信息显示，誉衡生物PD-1单抗赛帕利单抗注射液（商品名：誉妥）的新适应症获批，用于治疗既往接受过一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移、PD-L1表达阳性（CPS≥1）的宫颈癌，这也是国内首款获批用于治疗宫颈癌的PD-1抗体药物。2021年8月，赛帕利单抗已被获批用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。
据了解，本次获批是基于赛帕利单抗治疗复发或转移性宫颈癌的II期研究的积极数据。根据誉衡生物此前披露的新闻稿，在II期临床试验中，共纳入105例PD-L1表达阳性（CPS≥1）的一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移性宫颈癌患者，截至2022年4月29日，在全分析集中（90例），赛帕利单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）达到27.8%，其中，5例患者（5.6%）获得完全缓解（CR），20例患者（22.2%）获得部分缓解（PR）。此外，中位总生存期（OS）为16.8个月，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。
PD-1/CTLA-4双免疫
ADC新药tisotumab vedotin 获得FDA的快速批准上市，无疑是具有划时代意义的。而在单抗及双抗赛道，针对复发或转移性宫颈癌患者，近年来也有多款产品带来突破性进展。 2021年6月，Agenus宣布FDA已受理其抗PD-1单抗Balstilimab（研发代码：AGEN2034）用于治疗复发性或转移性宫颈癌的上市申请，并获得加速审评资格。 AGEN2034 作用机制 本次申请是基于ESMO 2020上提交的Balstilimab（抗PD-1单抗）单独或联合使用Zalifrelimab（抗CTLA-4单抗）在复发转移宫颈癌两项独立的Ⅱ期试验（NCT03104699 和 NCT03495882）初步结果，Balstilimab单药用于宫颈癌的总响应率（ORR）为14%，联合zalifrelimab的ORR为22%。难能可贵的是，双免疫联合方案在ORR和DOR数据上优于Balstilimab单药，不良事件却没有明显增加。 正式基于该双免联合方案展示出的良好疗效的耐受性，
2020年6月，贝达与美国公司Agenus达成合作，支付Agenus公司1500万美元首付款，同时贝达投资以2000万美元现金认购Agenus增发的股份，贝达药业取得在中国区域内单用或联用治疗除膀胱内给药外的所有肿瘤学和非肿瘤学适应症的独家开发并商业化Balstilimab和 Zalifrelimab的权利。
——总 结——
2030年是《加速消除宫颈癌全球战略》和《健康中国2030》纲要的共同关键节点，对于复发或转移性宫颈癌，如何有效提高5年生存率，尤为重要。tisotumab vedotin获得FDA批上市，卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）为代表的新型抗体药物获得NMPA获批上市，从目前披露的数据来看，都是聚焦的复发转移性宫颈癌患者，入组数量也都一百多例，ORR数据上，相对有优势的为双抗药物。而ADC和双抗，也是目前后PD-1时代，极具潜力的代表性赛道，汇聚在既往无药物可及的复发转移性宫颈癌领域，正好一款是国际引进国内的产品，一款为自主研发的双抗产品，极具历史里程碑意义。衷心期望随着药物的不断研发迭代，更多临床上无药可治的患者能够早日被惠及，为相应患者带来最前沿的医药讯息也是本号的初衷所在。
