放线菌素 D 抑制 DNA 修复并诱导自噬

Actinomycin D 是从链霉菌属中分离出来的，含有一个吩恶嗪发色团和两个环状五肽内酯环。 此外，Actinomycin D 可以抑制 DNA 修复、DNA 指导的 RNA 合成，或通过结合双链 DNA 和插入 DNA 碱基的吩恶嗪生色团来抑制 DNA 合成。 因此，它充当 DNA 嵌入剂和小沟结合剂。 自 1950 年代以来，放线菌素 D 被发现具有抗癌活性并应用于临床实践。 该药物广泛用于研究各种癌症，如肉瘤、生殖细胞癌、黑色素瘤等。

图1.放线菌素 D化学结构

根据研究，放线菌素 D 在特定 DNA 位点刺激 DNA 拓扑异构酶 I 诱导的切割，并通过 DNA 拓扑异构酶 II 刺激 DNA 切割。

图2.放线菌素 D 抑制 DNA 修复并诱导自噬

因为鸟嘌呤碱基相对于放线菌素 D 的发色团有优先取向。所有含有鸟嘌呤的脱氧核糖二核苷酸都会与该药物形成复合物。

体外和体内研究

在细胞实验中，Actinomycin D 能显着降低血管平滑肌细胞的增殖。 它使细胞周期停滞在 G1 期，IC50 为 0.4 nM，致死剂量 LD50 为 260 μM。 此外，它可以以 p53 非依赖性方式诱导原代慢性淋巴细胞白血病细胞和 B 细胞淋巴瘤细胞系的细胞凋亡。 实验结果表明，放线菌素 D 抑制对 CLL 细胞存活很重要的 BCL2、LYN 和 TOSO 的 mRNA 表达。

在体内研究中，当在颈动脉外膜周围局部应用时，放线菌素 D 会显着降低大鼠新内膜的厚度。 在 TCL1 小鼠模型中，该药物（0.06 mg/kg；静脉注射 10 天）可降低肿瘤负荷，并强烈抑制肿瘤隔室中阻止细胞凋亡的 BCL2 蛋白水平。

总之，Actinomycin D 是一种有效的抗癌剂，可抑制 DNA 修复和 DNA 合成，并诱导癌细胞凋亡。