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延寿29.6%!中科院孙宇团队:搞定它,帮助葡萄糖代谢重回正轨!

2023-11-14 11:06 作者:时光派官方  | 我要投稿



说到细胞衰老的影响,很多读者朋友第一个想到的,或许就是SASP。其实除此之外,细胞衰老还会带来新陈代谢异常等多种恶性后果,后者在近几年来也一直是学界研究的焦点之一 [1-3]。

近日,中国科学院孙宇研究员团队发表于nature杂志子刊的一篇文章表明,衰老细胞的葡萄糖代谢活动也发生了改变,这种脱离正常轨道的代谢活动会导致大量乳酸的生成,并产生大量活性氧,最终诱发其他细胞衰老 [4]。

同时,本次研究还发现了影响葡萄糖代谢过程的关键靶点,只要对其进行抑制,就可以延缓衰老,延长约29.6%的中位寿命!



图注:本次研究发表于nature子刊nature metabolism,影响因子高达20.8分


本次研究的的两位通讯作者之一,正是TimePie的老朋友、天然senolytics PCC1的发现者、中科院上海营养与健康研究所孙宇研究员。作为TimePie的深度合作学者,他还将作为嘉宾参加于今年12月9日至10日举办的第四届衰老干预大会分享他的最新研究成果。



图片来源:https://people.ucas.edu.cn/~yusun


想知道究竟是什么导致我们的细胞代谢“脱轨”,以至于“越老越酸”,又是谁力挽狂澜、将其扳回正轨吗?一起来看看!




其实,科学家们过去就已经发现,衰老细胞会自发地对自己的新陈代谢活动过程进行一些改动(新陈代谢重编程),从而维持它们那古怪的周期停滞却又不会走向凋亡的细胞状态 [1, 5]。

在这一过程中,衰老细胞始终保持着新陈代谢的活跃状态,并合成了大量的危险蛋白质因子——SASP,最终导致了周围细胞乃至整个组织系统的衰老 [6]。



图片来源:https://zhuanlan.zhihu.com/p/444657721


而葡萄糖作为三羧酸循环的主要碳源 [7, 8],同时也是衰老细胞的主要能量来源,它在衰老细胞中的代谢也偷偷发生了“脱轨”。

在各种方式诱导的衰老细胞中,研究者们均发现,衰老细胞的葡萄糖消耗和乳酸生成水平增加了 [9]。

当然,一切还不仅仅这么简单。

在细胞中,糖酵解反应是在无氧条件下将葡萄糖转化为乳酸的主要反应,它往往会和三羧酸循环以及氧化磷酸化反应这类在有氧条件下转化葡萄糖的反应相互拮抗,毕竟两者都要抢夺共同的能量来源——葡萄糖



图注:葡萄糖代谢过程中糖酵解反应和三羧酸循环反映的关系,图片改自:https://www.yxj.org.cn/detailPage?articleId=333503


然而,在衰老细胞中,除糖酵解反应外,研究者们还发现了三羧酸循环以及氧化磷酸化反映的活性增强,两个死对头竟然在衰老细胞身上和好了。

这无疑是反常识的,显然,在衰老细胞中发生了重编程,导致葡萄糖代谢这辆引导细胞能量生成的“火车头”驶向了另一个方向,促使了葡萄糖在细胞内的无氧代谢,最终导致了乳酸这一“意外来客”的降临。

那到底是谁偷偷在生命的铁轨上使了坏呢?



图片来源:https://www.kwongwah.com.my/20200330/%E6%B9%96%E5%8D%97%E7%81%AB%E8%BD%A6%E8%84%B1%E8%BD%A8%E8%B5%B7%E7%81%AB-%E9%85%BF1%E6%AD%BB127%E4%BA%BA%E4%BC%A4/



研究者们很快就怀疑到了丙酮酸脱氢酶激酶同工酶4(PDK4)身上。

简单来说,PDK4是PDK家族的一员,能够抑制丙酮酸脱氢酶(PDH)的活性,促进葡萄糖从线粒体氧化到细胞质糖酵解的转换 [10]。PDK4的上调对于有氧糖酵解的介导作用("沃伯格效应")已经在肿瘤细胞中被广泛发现 [11, 12]。

而在体内和体外条件下对正常细胞以各种方式进行诱导衰老后,研究者们均观察到,PDK4的表达在每种情况下都出现上升,并且这种现象同样更多出现在基质细胞中。



图注:与对照组(CTRL)相比,以各种方式诱导衰老的细胞中的PDK4水平均增加了


这显然已经从某种层面上暗示着我们,PDK4或许就是那个导致衰老细胞葡萄糖代谢“脱轨”的罪魁祸首

为了进一步确定PDK4对衰老细胞葡萄糖代谢的影响,研究者们又分别用两种会诱导PDK4上升的基因毒性药物和一种抑制线粒体氧化磷酸化(但不会影响PDK4表达)的试剂分别对正常细胞进行了处理。

结果表明,前两者处理过后的正常细胞的葡萄糖代谢出现了类似衰老细胞的情况,而后者却并没有类似的效果。

而当使用PDK4抑制剂(一种蒽醌衍生物,以下简称PDK4-IN)对衰老细胞进行处理时,可以观察到ATP生成、基础呼吸和最大呼吸的进一步增加(相比糖酵解反应,相同葡萄糖量条件下进行的氧化磷酸化反应会产生更多ATP),而乳酸生成量则会降低,细胞周围环境的pH值变化也不再明显。



图注:衰老细胞代谢产生的能量比正常细胞更多,而PDK4被抑制的衰老细胞产生的ATP则要更多


看来,PDK4就是这个让衰老细胞的葡萄糖代谢一路狂奔、驶向深渊的凶手了。

在随后的试验中,研究者们进一步确定了PDK4上调的具体影响。

值得注意的是,试验中使用了FiLa作为高响应、比率计量和基因编码的乳酸传感器,这也是本文的通讯作者之一赵玉政教授的研究成果 [13]。

研究表明,PDK4上调的产物乳酸在哺乳动物细胞中会被乳酸脱氢酶(LDH)氧化为丙酮酸,这一过程伴随着NAD+ 转化为NADH,而后者可进一步被 NADPH氧化酶(NOX)利用,最终生成大量的ROS(活性氧) [14, 15]。

ROS作为家喻户晓的促衰杀手,其影响自不必多说。

简而言之,PDK4会促进衰老细胞中葡萄糖代谢产物乳酸的生成,而大量形成的乳酸又会产生ROS,最终促使周围细胞乃至组织系统衰老。






既然PDK4对衰老细胞葡萄糖代谢的影响已然明了,那我们是否就可以对症下药,帮助衰老细胞重回正轨,将ROS、SASP“堵在嘴里”呢?

答案是肯定的,希望就在前文提到的PDK4抑制剂(PDK4-IN)身上。

科学家们首先研究了PDK4-IN对PDK4促衰的核心机制——乳酸以及ROS生成增加的影响。

结果表明,在各种方式诱导衰老的细胞中,PDK4-IN均可使衰老细胞产生的ROS量降到最低,且衰老细胞的DNA损伤情况也得到了缓解

此外,大量调控SASP分泌的基因在衰老细胞中都会显著上调,而PDK4-IN会大幅下调这些基因的表达。



图注:PDK4抑制组的SASP分泌相关基因明显下调


而在体内实验中,研究者们同样收获了喜人的成果。

在接下来的体内试验中,研究者们给20个月大的正常野生型小鼠分别注射了对照药物或 PDK4-IN(10mg/kg,每2周一次,持续4个月),而后测定小鼠的身体功能情况。



图注:研究者们还另外设置了PCC1注射组作为对比


结果显示,PDK4-IN一方面降低了衰老小鼠体内的乳酸浓度,且部分但显著逆转了衰老小鼠体内细胞衰老标志物的升高,并抑制了这些组织中SASP的表达;另一方面,相比对照组,接受PDK4-IN治疗的老年小鼠等随着衰老产生的机体功能下降也显著改善了




此外,研究者们还确定了利用PDK4-IN限制衰老细胞产生乳酸以延长高龄动物剩余寿命的可能性。

第二批小鼠从25-26个月大(大致相当于人类 80-85 岁的年龄)开始接受 PDK4-IN 给药(每两周一次)。与对照组相比,治疗后他们的中位寿命延长29.6%(总体寿命延长了4.2%)。




并且,接受PDK4-IN治疗的老龄小鼠的健康寿命也没有出现缩短,其体重和食物摄入水平也基本未受影响,证实了PDK4-IN作为全新抗衰药物的的安全性

在后续的实验中,作者还对PCC1和PDK4对衰老细胞的作用进行了对比,结果表明,尽管PDK4-IN消除衰老细胞的能力要显著低于它的亲哥哥PCC1(其发现者同样也是孙宇研究员) [16],但其降低体内乳酸浓度的能力却与PCC1相差无二。




如此看来,PDK4-IN的发现为我们开辟了一条有别于senolytics之外的、以新陈代谢为导向的全新路径,或许在不久的将来,将会有越来越多的研究者们踏上这条道路,最终踩出一条通往人类长寿重点的康庄大道。


TimePie点评

孙宇老师曾经在去年年初一次TimePie的采访中表示,衰老细胞暂时不可能回到年轻状态,但如今PDK4-IN的发现却让小编不禁遐想:我们或许不需要让衰老细胞回到年轻状态,二是可以帮助它们的代谢等活动回到正常细胞范畴——这是否也是一种衰老细胞的“返老还童”?

如果你也有和小编一样的遐想,不如快快报名将于下个月初(12.09-12.10)于上海召开的第四届衰老干预大会吧!届时,本文的作者之一孙宇研究员也会作为嘉宾发表主题演讲,拥有面对面向他发起提问的机会哦!


—— TIMEPIE ——

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