孟德尔随机化周报丨一周两篇Nature超高分文章!
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2023年郑老师多门科研统计课程：多次直播，含孟德尔随机化方法
孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。
孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。
通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，4.12-4.18共发表20篇相关主题论文，其中共12篇医学1区/2区文章，详细介绍如下，其余文章以表格形式放在文末。
1.外国学者文章介绍（一）
文章题目：血管周围空间负荷的基因组学揭示了脑血管疾病的早期机制
研究目的:血管周围空间（PVS）负担是一个新出现的、不为人知的脑部小血管疾病的磁共振成像标志物，是中风和痴呆的主要原因。
方法与结果：在多达40,095名参与者（18个基于人口的队列，66.3±8.6岁，96.9%为欧洲血统）中进行的全基因组关联研究发现了24个全基因组显著的PVS风险位点，主要在白质。这些与白质PVS相关的基因已经在年轻的成年人（N = 1,748; 22.1 ± 2.3 yr）中出现，并且富集于早发的白质营养不良基因和在胎儿脑内皮细胞中表达的基因，表明是早期生活机制。在一个以日本人口为基础的队列中（N=2,862；68.3±5.3年），总共有53%的白质PVS风险位点显示出名义上的显著关联（多重检验校正后为27%）。孟德尔随机法支持高血压与基底神经节和海马PVS的因果关系，以及基底神经节PVS和海马PVS与中风的因果关系，考虑到血压。
结论：我们的研究结果提供了对PVS和脑小血管疾病生物学的见解，指出了涉及细胞外基质、膜运输和发育过程的途径，以及在遗传学上对药物目标进行优先排序的潜力。
2.外国学者文章介绍（二）
文章题目：克隆性造血和慢性肝病的风险
研究目的:确定克隆造血（CHIP）与慢性肝病之间的关联
方法：对来自4个独立队列的214,563名具有全外显子组测序数据的个体（弗雷明汉心脏研究、社区动脉硬化风险研究、英国生物银行和马萨诸塞州布里格姆生物银行）进行了不确定潜力的克隆造血（CHIP）与慢性肝病之间的关联研究。
结果：CHIP与流行和发生慢性肝病的风险增加有关（OR=2.01，95% CI:1.46-2.79；P < 0.001）。与没有CHIP的人相比，患有CHIP的人更有可能表现出可通过磁共振成像检测到的肝脏炎症和纤维化（OR=1.74，95% CI:1.16-2.60; P = 0.007）。为了评估潜在的因果关系，孟德尔随机化分析显示，CHIP的遗传倾向与更大的慢性肝病风险有关（OR=2.37，95% CI :1.57-3.6; P < 0.001）。在非酒精性脂肪性肝炎的饮食模型中，移植了Tet2缺陷造血细胞的小鼠表现出更严重的肝脏炎症和纤维化。这些影响是由NLRP3炎症体和Tet2缺陷的巨噬细胞中下游炎症细胞因子表达水平增加所介导的。
结论：克隆性造血与肝脏炎症和慢性肝病进展的风险升高有关，是通过反常的炎症反应实现的。
3.外国学者文章介绍（三）
文章题目：考虑到血清尿酸盐水平，诊断前糖蛋白乙酰化水平与发病和复发风险：一项基于人群的前瞻性研究和孟德尔随机化分析
研究目的:前瞻性地调查基于人群的痛风代谢组学，并在考虑到血清尿酸盐的情况下再现复发的结果。
方法：我们在105,615名英国生物库参与者中进行了诊断前代谢组分析，对基线血样（2006-2010年）进行核磁共振代谢组分析（N=168个代谢物），没有痛风病史。我们计算了发生痛风的危险比（HRs），对痛风风险因素进行了调整，不包括和包括血清尿酸盐水平，总体上和根据空腹采样时间。潜在的因果效应用双样本孟德尔随机法进行检验。泊松回归法被用来计算与痛风病例中复发的关系的比率（RR）。
结果： 纠正多重检验后，88种代谢物在尿酸盐调整前与发生痛风的风险有关（N=1303例），包括谷氨酰胺和甘氨酸（反义），以及脂类、支链氨基酸和最突出的糖蛋白乙酰物（GlycA；P=9.17x10-32）。只有GlycA在尿酸盐调整后仍有关联（HR=1.52 [95% CI: 1.22, 1.88] 在极端五分位数之间）；HR随着禁食时间的延长而逐渐增加，≥8小时的禁食时间达到4.01（1.36, 11.82）。相应的HR每SD为1.10（1.04，1.17），≥8小时禁食的HR为1.54（1.21至1.96）。在发生痛风的病例中，GlycA水平也与复发性痛风发作有关（RR=1.90；极端五分位数之间为1.27，2.85），与空腹的关联更大。孟德尔随机化证实了GlycA对痛风风险的潜在因果作用。
结论：这项基于人群的前瞻性研究表明，GlycA是反映中性粒细胞过度活动的长期稳定的生物标志物，在血清尿酸盐以外的痛风事件和复发性痛风发作（来自中性粒细胞滑膜炎的中心表现）中具有牵连作用。这篇文章受版权保护。保留所有权利。
4.外国学者文章介绍（四）
文章题目： 睡眠中的周期性肢体运动的遗传病理学
研究目的：睡眠中的周期性肢体运动是一种常见的睡眠表型，其特点是在睡眠中或睡眠前发生重复的腿部运动。我们对四个队列（MrOS、威斯康星州睡眠队列研究、HypnoLaus和MESA）进行了睡眠中周期性肢体运动的全基因组关联研究（GWAS），该研究由6843名受试者组成，采用联合分析（即发现、复制和联合元分析）。
方法：MrOS研究和威斯康星州睡眠队列研究（N=1745例）被用于发现。在HypnoLaus和MESA队列（1002例）中进行复制，然后进行联合荟萃分析。我们还进行了LD评分回归，估计了遗传率，并计算了潜在相关性状如不宁腿综合征（RLS）和失眠之间的遗传相关性。使用孟德尔随机法评估了PLMS和RLS之间的因果关系和方向。
结果：我们发现2个独立的位点与PLMS显著相关：rs113851554（p = 3.51 × 10-12, β = 0.486），一个位于MEIS1（2p14）第八内含子的推定调节元件的SNP；以及rs9369062（p = 3.06 × 10-22, β = 0.2093），一个位于BTBD9（6p12）内含子区域的SNP；这两个位点也是RLS GWAS的引导信号。PLMS与失眠、中风风险和RLS有遗传相关性，但与铁缺乏症没有关系。拟态调整的孟德尔随机化分析确定了RLS对PLMS的因果效应。
结论：因为PLMS比RLS更常见，PLMS可能有多种原因，需要更多的研究来进一步验证这些发现。
5.外国学者文章介绍（五）
文章题目：胰岛素和体重指数会降低人类血清可溶性瘦肉精受体的水平
研究目的：旨在测试血清sOb-R如何受葡萄糖、胰岛素、身体脂肪、身体质量指数（BMI）、食物摄入和身体活动的影响。
方法：我们进行了一项流行病学的三角研究，结合了横断面、干预性和孟德尔随机化研究设计。在5个独立的临床研究中（n = 24-823），通过使用单克隆抗体的商业酶联免疫吸附测定试剂盒对血清或血浆中的sOb-R进行了定量。我们进行了混合模型回归和2个样本的孟德尔随机化。
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