生物化学第十九章肝的生物化学
肝是人体最大的实质性器官，也是体内最大的腺体。
肝的结构特点：
故肝不仅在糖、脂质、蛋白质、维生素、激素等物质代谢中处于中心地位，而且还具有生物转化（解毒）、分泌（胆汁酸）和排泄（胆红素）等作用。
掌握
1、肝在物质代谢中的作用
1）肝是维持血糖相对稳定的重要器官。
肝内可进行多种糖代谢途径：糖异生、肝糖原的合成与分解、糖酵解、糖的有氧氧化、磷酸戊糖途径、果糖和半乳糖向葡萄糖的转化、糖醛酸途径。
维持血糖水平相对稳定，以保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。
①肝细胞膜的葡糖转运蛋白2可有效转运葡萄糖，使肝内葡萄糖浓度与血糖浓度一致。
②肝的葡糖激酶Km较其他同工酶大，与葡萄糖亲和力低，且不被葡糖-6-磷酸抑制。
这利于肝在饱食状态血糖浓度很高时，仍可持续地将葡萄糖磷酸化为葡糖-6-磷酸，并将其合成肝糖原贮存。
③血糖高时，葡糖-6-磷酸可氧化供能、合成糖原，还能在肝内转变成脂肪，并以VLDL形式转运出肝，贮存于脂肪组织。
④肝细胞内含有葡糖-6-磷酸酶，空腹时可直接分解葡糖-6-磷酸为葡萄糖以补充血糖。
⑤肝是糖异生最重要的器官。
⑥肝细胞磷酸戊糖途径活跃，为肝的生物转化提供足量的NADPH。
⑦肝细胞中的葡萄糖经糖醛酸途径生成UDP-葡糖醛酸，作为肝生物转化结合反应最重要的结合物质。
2）肝在脂质代谢中占据中心地位。
脂类的消化、吸收、合成、分解、运输均具有重要作用。
肝内可进行多种脂类代谢：脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转化、血浆脂蛋白的代谢。
①肝细胞合成并分泌胆汁酸，为脂质（包括脂溶性维生素）的消化、吸收所必需。
②肝可有效协调脂肪酸氧化供能和酯化合成甘油三酯两条途径。
饱食状态，肝将过剩的葡萄糖分解为乙酰CoA并转变为脂肪酸，进而合成甘油三酯——是内源性甘油三酯的主要来源。
肝也可将某些氨基酸经乙酰CoA转变成脂肪酸和甘油三酯，还可摄取来自消化道的外源性脂肪酸，一部分β-氧化，另一部分合成甘油三酯。
内源性甘油三酯与来自消化道的外源性和肝自身合成的胆固醇、磷脂一起组装成VLDL入血。
饥饿状态，脂肪动员增加，释放的脂肪酸、甘油入肝，在肝内，脂肪酸β-氧化产生乙酰CoA，部分经TCA彻底氧化供能，其余大部分乙酰CoA合成酮体。酮体对脑和肌肉尤为重要，饥饿时酮体占大脑供能的60%~70%。
③肝在调节机体胆固醇代谢平衡上起中心作用。
肝是合成胆固醇的主要器官，也是转化及排出胆固醇的主要器官。胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径。胆道几乎是机体排出胆固醇及其转化产物的唯一途径，肝几乎是机体排出胆固醇及其转化产物的唯一器官。
肝对胆固醇的酯化也有重要作用。肝合成的卵磷脂：胆固醇脂酰基转移酶（LCAT），在血浆中将胆固醇转化成胆固醇酯。
④肝是LDL降解的重要器官。HDL也主要在肝合成。肝细胞合成的apoCⅡ激活脂蛋白脂肪酶（LPL）。
⑤肝磷脂合成极活跃，尤其是卵磷脂。磷脂合成障碍影响VLDL，导致肝内脂肪运出障碍——脂肪肝
是血液中磷脂的主要来源。
3）肝内蛋白质合成及分解代谢均非常活跃。
l 肝合成与分泌90%以上的血浆蛋白质。
除γ球蛋白来自浆细胞，几乎所有血浆蛋白均来自肝，如清蛋白、凝血因子、凝血酶原、纤维蛋白原、铜蓝蛋白、载脂蛋白。肝严重损伤，凝血障碍。
血浆清蛋白几乎均由肝实质细胞合成，是血浆中的主要蛋白成分。清蛋白是FFA、胆红素的运输载体，在维持血浆胶体渗透压方面也发挥重要作用。A/G=1.5~2.5肝严重损伤A/G降低甚至倒置。
胚胎肝合成甲胎蛋白AFP，出生后合成受到抑制，正常人血浆很难检出。AFP是原发性肝癌的重要肿瘤标志物。
l 肝内氨基酸代谢十分活跃。
肝是体内除支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸——骨骼肌）外的所有氨基酸代谢的重要器官。催化氨基酸转氨基、脱氨基、转甲基、脱羧基等反应的酶类十分丰富。肝细胞受损ALT（谷丙转氨酶）血浆活性升高。
l 肝有重要解毒功能
解氨毒：经鸟氨酸循环将有毒的氨合成尿素。氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ和鸟氨酸氨基甲酰转移酶只存在于肝线粒体。肝是合成尿素的特异器官。肝还可将氨变为谷氨酰胺——肝性脑病。
胺类物质的生物转化：肝内单胺氧化酶催化清除苯丙氨酸脱羧产生的苯乙胺、酪胺。严重肝病，假性神经递质——肝性脑病。
4）肝参与多种维生素和辅酶代谢。
肝合成和分泌胆汁酸，促进脂溶性维生素A、D、E、K的吸收。
维生素A、E、K、B12主要贮存于肝，尤其是维生素A（95%）。
肝合成、分泌视黄醇结合蛋白，结合视黄醇并在血浆内运输。
肝几乎不储存维生素D，但可合成、分泌维生素D结合蛋白。
肝将胡萝卜素变为维生素A，将维生素PP变为辅酶Ⅰ（NAD+）和辅酶Ⅱ（NADP+），将泛酸变为CoA，将维生素B1变为焦磷酸硫胺素（TPP），将维生素D3变为25-羟维生素D3。维生素K还参与肝合成凝血因子2、7、9、10。
5）肝灭活多种激素。
激素在发挥其调节作用后，主要在肝中代谢转化，从而降低或失去活性的过程称作激素的灭活。主要通过生物转化。
肝严重障碍，雌激素、醛固酮、ADH灭活不足，可出现男性乳房女性化、蜘蛛痣、肝掌（雌激素扩张局部小动脉）、水钠潴留。
2、肝的生物转化作用
概念：一些非营养物质在体内进行代谢转变，使水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁和尿液排出，这一过程称为生物转化。
场所：肝是机体内生物转化最重要的器官。皮肤、肺、肾也有一定作用。
意义：灭活、解毒、增加水溶性和极性。
Ø 经过生物转化，有些溶解度增加，但毒性增强，有些溶解度反而降低，有些活性反而升高——肝生物转化的解毒与致毒的双重性特点。因此肝生物转化作用≠解毒作用
特点：连续性、多样性、解毒与致毒的双重性
对象：内源性物质有胺类、胆红素、激素、神经递质，外源性物质有药物、毒物等。
过程：
Ⅰ相反应：氧化、还原、水解
1）氧化反应是最多见的Ⅰ相反应。
l 单加氧酶系是氧化异源物最重要的酶。
细胞色素P450单加氧酶系（CYP）位于肝细胞微粒体（滑面内质网）内。单加氧酶系是一个复合物，至少是两个组分：一种是细胞色素P450（血红素蛋白），一种是NADPH-细胞色素P450还原酶（以FAD为辅基的黄酶）。酶催化氧分子的一个氧原子加到许多脂溶性底物中形成羟化物或环氧化物，另一个氧原子则被NADPH还原成水。该酶是目前已知底物最广泛的生物转化酶类。对异源物进行生物转化的主要是CYP1、2和3。
黄曲霉素B1被单加氧酶氧化为环氧黄曲霉素（致原发性肝癌）
l 单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类
单胺氧化酶（MAO）存在于肝细胞线粒体，属黄素酶类，可催化脂肪族、芳香族胺类物质脱氨基生成醛，进而经醛脱氢酶氧化为酸。
l 醇脱氢酶、醛脱氢酶使乙醇最终氧化为乙酸。
肝细胞质存在非常活跃的以NAD+为辅酶的醇脱氢酶（ADH），催化醇类氧化为醛类，再由醛脱氢酶（ALDH）催化生成酸类。
n 硝基还原酶、偶氮还原酶的Ⅰ相反应的主要还原酶。
微粒体内，以NADH、NADPH为供氢体，生成胺类。
u 酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶。
分别催化脂质、酰胺类、糖苷类中相应化学键水解。
Ⅱ相反应：结合反应
Ⅰ相反应产物可直接排出体外，如果水溶性仍不足，则进行Ⅱ相反应。有些物质也可直接进入Ⅱ相。
结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的化合物，或在体内被氧化成含有上述基团的物质均可发生结合反应。
常见的结合物/基团有葡糖醛酸（最常见）、硫酸、乙酰基、甲基、谷胱甘肽、氨基酸。
1）葡糖醛酸结合是最重要和最普遍的结合反应。
糖醛酸途径产生的UDPG可由UDPG脱氢酶催化生成尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）。
尿苷二磷酸葡糖醛酸 (UDPGA)是葡糖醛酸基的直接供体。
葡萄糖醛酸基转移酶催化结合反应。
化合物的羟基、氨基及羧基上形成相应的β-D葡糖醛酸苷，使其极性增加易排出体外。
2）硫酸
肝细胞质存在硫酸基转移酶，以PAPS（3´-磷酸腺苷5´-磷酸硫酸）为活性硫酸供体。
3）乙酰基
乙酰CoA为乙酰基的直接供体。
抗结核药物异烟肼乙酰化失去活性。磺胺类药物灭活也是乙酰化。
4）谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应.
谷胱甘肽S－转移酶
5）甲基化
SAM（S-腺苷甲硫氨酸）是活性甲基的直接供体。
6）甘氨酸主要参与含羧基异源物的生物转化。
3、胆汁酸代谢
1）胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁。
胆汁由肝细胞分泌，肝细胞最初分泌的胆汁称肝胆汁。肝胆汁进入胆囊后成为胆囊胆汁。
胆汁的主要固体成分是胆汁酸盐，还有无机盐、黏蛋白、磷脂、胆固醇、胆色素等。胆汁酸盐与脂质消化、吸收有关；磷脂与胆汁中胆固醇的溶解状态有关。胆汁既是一种消化液，也是一种排泄液。
2）胆汁酸的分类
按结构分游离胆汁酸和结合胆汁酸，前者包括胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸四种。后者即4种游离胆汁酸的24位羧基分别与甘氨酸或牛磺酸结合生成相应的结合胆汁酸，包括甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸。
按来源分为初级胆汁酸、次级胆汁酸。
在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称初级胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸结合产物。
初级胆汁酸在肠菌作用下，第7位α羟基脱氧生成的胆汁酸成为次级胆汁酸，包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸、牛磺酸结合产物。
胆汁的的胆汁酸以结合型为主（90%以上），胆汁酸均以胆汁酸盐形式存在，简称胆盐。
3)胆汁酸的主要生理功能
①促进脂质的消化与吸收（最重要）
②维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇的析出。
胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值≥10︰1。若＜10：1，胆固醇析出，形成胆结石。
4）胆汁酸代谢与胆汁酸的肠肝循环
l 初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成——体内胆固醇的主要去路
反应部位：微粒体、细胞质
关键酶：胆固醇7-α羟化酶，受胆汁酸的负反馈调节。考来烯胺降低血胆固醇。
高胆固醇可诱导7α-羟化酶的表达。糖皮质激素、生长激素可提高酶活性。甲状腺素可诱导7α-羟化酶的mRNA合成（甲亢患者血中胆固醇含量低）。
l 次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成
反应部位：回肠、结肠上段。
l 胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸库存循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。
进入肠道的各种胆汁酸约有95%以上可被肠道重吸收，其余5%石胆酸随粪便排出。
结合型胆汁酸在回肠部位被主动重吸收，游离型胆汁酸在小肠各部及大肠被动重吸收。重吸收的胆汁酸经门静脉重新入肝。在肝细胞内，游离胆汁酸被重新转变成结合胆汁酸，与重吸收及新合成的结合胆汁酸一起重新随胆汁入肠。胆汁酸在肝和肠之间的这种不断循环过程称为胆汁酸肠肝循环。
机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库（成人约3~5g）。人体每天约进行6~12次肠肝循环。
4、胆色素的代谢
胆色素是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。
胆红素居于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素，呈橙黄色。
1）胆红素的生成——铁卟啉类的降解产物
l 胆红素主要源于衰老红细胞血红蛋白中血红素的破坏（80%）。
体内铁卟啉类有血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶、过氧化氢酶
部位：肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中
l 血红素加氧酶、胆绿素还原酶
血红素在微粒体内经血红素加氧酶生成水溶性的胆绿素，后者在细胞质内经胆绿素还原酶催化，NADPH肝供氢生成胆红素（疏水亲脂，毒害大脑）。
胆红素过量对人体有害，但适宜水平的胆红素是人体含量最丰富的内源性抗氧化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分。
2）胆红素的运输
结合血浆清蛋白而运输。此结合是非特异性、非共价可逆的。
意义：增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用
竞争结合剂：磺胺药，水杨酸，胆汁酸等
过多的游离胆红素因其脂溶性易穿透细胞膜进入细胞，尤其是富含脂质的脑部基底核的神经细胞，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病或核黄疸。
血浆清蛋白与胆红素的结合仅起到暂时性的解毒作用，其根本性的解毒依赖肝与葡糖醛酸结合的生物转化作用。
未经肝结合转化的，在血浆中与清蛋白结合运输的胆红素称为未结合胆红素（血胆红素/游离胆红素）。未结合胆红素因分子内氢键存在.不能直接与重氮试剂反应，只有在加入乙醇或尿素等破坏氢键后才能与重氮试剂反应，生成紫红色偶氮化合物。
3）胆红素在肝内转变为结合胆红素并泌入胆小管。
摄取：胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞。
转运：胆红素与肝细胞质的细胞质Y蛋白（主要）和细胞质Z蛋白两种配体蛋白结合（1：1）。配体蛋白是胆红素在肝细胞质的主要载体。结合后运送至滑面内质网。
转化：胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素。
在滑面内质网UDP-葡糖醛酸基转移酶催化下，由UDPGA提供葡糖醛酸基，胆红素分子与葡糖醛酸以酯键结合，生成葡糖醛酸胆红素。每分子胆红素至多结合2分子葡糖醛酸。主要生成胆红素葡糖醛酸二酯和少量胆红素葡糖醛酸一酯，尚有少量胆红素与硫酸结合生成硫酸酯。
胆红素与葡糖醛酸的结合是肝脏对有毒性胆红素一种根本性的生物转化解毒方式。
在肝与葡糖醛酸结合转化的胆红素称为结合胆红素（肝胆红素）。与葡糖醛酸结合的胆红素分子内不再有氢键，可以迅速直接地与重氮试剂反应。
排泄：结合胆红素水溶性强，被肝细胞分泌入胆管系统，随胆汁排入小肠——是肝脏代谢胆红素的限速步骤、薄弱阶段。
Ø 苯巴比妥类可诱导UDP-葡糖醛酸基转移酶。
Ø 多耐药相关蛋白2（MRP2）是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白。
转归：胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素。
胆素呈黄褐色，是粪便的主要颜色。
胆素原的肠肝循环：肠道中有少量的胆素原被肠黏膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分（90%）再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。
小部分入体循环经肾小球滤过随尿排出，称尿胆素原。后者氧化为尿胆素（尿的主要颜色）。
Ø 临床的三胆：尿胆素原、尿胆素、尿胆红素是黄疸类型鉴别的常用指标。正常人尿中检测不到尿胆红素。
5、一些重要概念
正常人血清胆红素甚微，大多数是未结合胆红素。
高胆红素血症：血浆胆红素含量超过17.1umol/L（10mg/L）。
黄疸：一种体征，过量的胆红素扩散入组织造成黄染现象。皮肤、巩膜、指甲床下、上颚多见。分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、阻塞性黄疸
显性黄疸：血浆胆红素浓度超过34.2umol/L(20mg/L)时，肉眼可见皮肤、黏膜及巩膜等黄染。
隐性黄疸：血浆胆红素在17.1~34.2μmol/L(10～20mg/L)之间时，肉眼观察不到皮肤与巩膜等黄染现象。
