今天介绍的病毒是冠状病毒(Coronavirus)，这篇文章是总论。红色加粗的冠状病毒危险至极，蓝色加粗的冠状病毒一般不致死。

简介

       冠状病毒是引起哺乳动物和鸟类疾病的一组相关病毒。 在人类中，冠状病毒会引起呼吸道感染，这种感染可能是轻度的，例如普通感冒（普通感冒的罪魁祸首主要是鼻病毒，其次是冠状病毒，再次是腺病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、正肺病毒、偏肺病毒、麻疹系副流感病毒（Human respirovirus1与3）与腮腺炎系副流感病毒（Human rubulavirus2与4）和其他可能致命的疾病，例如SARS，MERS和COVID-19。 其他物种的症状也各不相同：在鸡中，它们引起上呼吸道疾病，而在牛和猪中，它们引起腹泻。 尚未有预防或治疗人类冠状病毒感染的疫苗或抗病毒药物。

        冠状病毒是带有单正义RNA基因组和螺旋对称核衣壳的包膜病毒。 冠状病毒的基因组大小约为2.7至3.4万个碱基，是已知RNA病毒中最大的。 冠状病毒的名称源自拉丁语冠冕，意为“冠状”或“花圈”，其本身是希腊文κορώνη（“花环，花环”）的借用。 该名称是指通过电子显微镜观察的病毒体（病毒的感染形式）的特征外观，病毒体的边缘带有较大的球状表面突起，可产生类似于皇冠或日冕的图像。 这种形态是由病毒棘突形成的，它们是病毒表面的蛋白质。

发现

      最早发现的冠状病毒是鸡传染性支气管炎病毒。人类冠状病毒最早于1960年代后期发现，在患普通感冒的人类患者中发现了两种（后来称为人冠状病毒229E和人冠状病毒OC43）。 此后已发现该家族的其他成员，包括2003年的SARS冠状病毒，2004年的人冠状病毒NL63、2005年的人冠状病毒HKU1、2012年的MERS-CoV和2019年的SARS冠状病毒2型（以前称为2019-nCoV）。 其中，SARS冠状病毒、MERS冠状病毒与SARS冠状病毒2型（COVID-19）可以引发严重的呼吸道感染。

病毒理化性质

        冠状病毒是具有球状表面突起的大型多形球形颗粒。病毒颗粒的直径约为120 nm。电子显微照片中病毒的包膜显示为一对独特的电子致密壳。

        病毒包膜由脂质双层组成，膜（M），包膜（E）和棘突（S）结构蛋白锚定在其中。冠状病毒的一个子集（特别是β冠状病毒亚组的成员）也具有称为血凝素酯酶（HE）的较短的棘突状表面蛋白。

       包膜内部有一个核衣壳，它是由核衣壳（N）蛋白的多个副本形成的，它们以连续的串珠式构象与单正义RNA基因组结合。当病毒位于宿主细胞之外时，脂质双层膜，膜蛋白和核衣壳可以保护病毒。

正义RNA解析

      冠状病毒包含一个正义的单链RNA基因组。 冠状病毒的基因组大小约为2.7至3.4万个碱基。基因组大小是RNA病毒中最大的基因组之一。 基因组具有一个5'甲基化的帽和一个3'聚腺苷酸的尾巴。

      冠状病毒的基因组构成是5'UTR——复制酶/转录酶——棘突（S）——包膜（E）——膜（M）——核衣壳（N）——3'UTR——多聚腺苷酸尾巴。占据基因组前三分之二的开放阅读框1a和1b编码复制酶/转录酶多蛋白。 复制酶/转录酶多蛋白自身裂解形成非结构蛋白（nsps）。

        后面的阅读框编码四种主要的结构蛋白：棘突，包膜，膜和核衣壳。散布在这些阅读框之间的是辅助蛋白的阅读框。 辅助蛋白的数量及其功能取决于特定的冠状病毒。

生活周期

进入

        病毒棘突（S）糖蛋白附着于其互补宿主细胞受体后开始感染。 附着后，宿主细胞的蛋白酶裂解并激活受体附着的刺突蛋白。 取决于可用的宿主细胞蛋白酶，切割和激活使病毒通过内吞作用或病毒包膜与宿主膜的直接融合进入宿主细胞。

        进入宿主细胞后，病毒颗粒没有被包被，其基因组进入细胞质。冠状病毒RNA基因组具有一个5'甲基化的帽和一个3'聚腺苷酸的尾巴，使RNA可以附着在宿主细胞的核糖体上进行翻译。宿主核糖体翻译病毒基因组的最初重叠的开放阅读框并形成长的1A与1AB多聚蛋白。 这种多聚蛋白具有自己的蛋白酶，可以将1A与1AB多聚蛋白切割成多种非结构蛋白。

复制

       许多非结构蛋白结合形成多蛋白复制酶-转录酶复合物（RTC）。主要的复制酶转录酶蛋白是RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）。它直接参与RNA链中RNA的复制和转录。复合物中的其他非结构蛋白有助于复制和转录过程。例如，核糖核酸外切酶非结构蛋白（nsp14）通过提供RNA依赖性RNA聚合酶所缺乏的校对功能，为复制提供了额外的保真度。

       该复合物的主要功能之一是复制病毒基因组。 RdRp直接介导正义基因组RNA合成双链基因组RNA。接下来是从双链基因组RNA复制正义基因组RNA。该复合物的另一个重要功能是转录病毒基因组。 RdRp直接介导由正义基因组RNA合成双链亚基因组RNA分子。随后，这些双链亚基因组RNA分子转录为其相应的正义mRNA。

释放

       复制的正义基因组RNA成为子代病毒的基因组。mRNA是最初重叠阅读框后病毒基因组最后三分之一的基因转录本。 这些mRNA被宿主的核糖体翻译成结构蛋白和许多辅助蛋白。RNA翻译发生在内质网内部。病毒结构蛋白S，E和M沿着分泌途径进入高尔基体中间区室。在那里，M蛋白指导病毒与核衣壳结合后组装所需的大多数蛋白质-蛋白质相互作用。然后，子代病毒通过分泌性小泡通过胞吐作用从宿主细胞中释放出来。

传播

        人们最初认为，冠状病毒在人与人之间的传播是通过打喷嚏和咳嗽产生的呼吸道飞沫在亲密接触者之间发生的。冠状病毒刺突蛋白与其补体宿主细胞受体的相互作用在确定病毒的组织嗜性，感染性和物种范围方面至关重要。例如，SARS冠状病毒通过附着在血管紧张素转化酶2（ACE2）受体上来感染人类细胞。

分类

       冠状病毒的学名为Orthocoronavirinae或Coronaviridae。冠状病毒属于冠状病毒科，冠状病毒科的病毒除了冠状病毒外还有环曲病毒（Torovirus）与白鳊鱼病毒（Bafinivirus）。

      α冠状病毒：人冠状病毒229E，人冠状病毒NL63，长翼蝠冠状病毒1，长翼蝠冠状病毒HKU8，猪流行性腹泻病毒，菊头蝠冠状病毒HKU2，高头蝠冠状病毒512，猪急性腹泻综合征冠状病毒（SADS冠状病毒）

       β冠状病毒：β冠状病毒1，人冠状病毒HKU1，鼠冠状病毒/鼠肝炎病毒（MHV），普通蝙蝠冠状病毒HKU5，果蝠冠状病毒HKU9，SARS冠状病毒，SARS冠状病毒2，扁颅蝠冠状病毒HKU4，MERS冠状病毒，人冠状病毒OC43，刺猬冠状病毒1

       γ冠状病毒：白鲸冠状病毒SW1，传染性支气管炎病毒

       δ冠状病毒：夜鹰（一种小型食虫鸟类）冠状病毒HKU11，猪冠状病毒HKU15

冠状病毒与人类的关系

         冠状病毒的危险因素差异很大。 有些致死率超过30％，例如MERS-CoV；而有些则相对无害，例如引发普通感冒的人冠状病毒HCoV-229E、人冠状病毒HCoV-NL63、人冠状病毒HCoV-OC43与人冠状病毒HCoV-HKU1。冠状病毒引起的感冒主要症状是发烧和腺样体肿胀引起的喉咙痛，主要发生在冬季和初春季节。冠状病毒可引起肺炎（直接病毒性肺炎或继发性细菌性肺炎）和支气管炎（直接病毒性支气管炎或继发性细菌性支气管炎）。在2003年发现的广为流传的人类冠状病毒SARS-CoV引起严重的急性呼吸道综合症（SARS），具有独特的发病机制，因为它同时引起上下呼吸道感染。

       已知七种人冠状病毒，以下四种会产生普通感冒的轻度症状：

1.人冠状病毒OC43（HCoV-OC43）

2.人冠状病毒HKU1（HCoV-HKU1）

3.人冠状病毒NL63（HCoV-NL63）

4.人冠状病毒229E（HCoV-229E）

         以下三种可引发严重的症状：

1.中东呼吸综合征相关冠状病毒（MERS-CoV），以前称为新型冠状病毒2012和HCoV-EMC

2.严重急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS-CoV或“ SARS-CoV-1”）

3.严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2型（SARS-CoV-2），以前称为2019-nCoV或“新型冠状病毒2019”

          人冠状病毒HCoV-229E，人冠状病毒HCoV-NL63，人冠状病毒HCoV-OC43和人冠状病毒HCoV-HKU1在人类中不断传播，并引起全世界成人和儿童的呼吸道感染。

正义RNA顺式作用元件

       与所有其他RNA病毒的基因组相同，冠状病毒基因组包含顺式作用RNA元件，可确保通过病毒编码的RNA依赖性RNA聚合酶特异性复制病毒RNA。 专门用于冠状病毒复制的嵌入式顺式作用元件仅占总基因组的一小部分，但这被认为是冠状病毒具有所有RNA病毒中最大的基因组这一事实的反映。 复制所必需的顺式作用元件的边界是相当明确的，并且理解了这些区域的RNA二级结构。 然而，这些顺式作用结构和序列如何与病毒复制酶和宿主细胞成分相互作用以允许RNA合成尚不清楚。

基因组包装序列

       感染性冠状病毒颗粒的组装需要从含有大量细胞基因组、病毒亚基因组和病毒基因组RNA的细胞池中选择病毒基因组RNA。 在病毒感染的细胞中合成的七到十种特定病毒mRNA中，只有全长基因组RNA被有效地包装到冠状病毒颗粒中。 研究表明，冠状病毒基因组的衣壳化和包装涉及顺式作用元件和反式作用病毒因子。 

        冠状病毒包装信号是在β冠状病毒中发现的保守的顺式调控元件。它在调节病毒基因组进入衣壳的包装中具有重要作用。作为病毒生命周期的一部分，在被感染的细胞内，病毒基因组与病毒蛋白相关并组装成新的感染性子代病毒。此过程称为包装，对于病毒复制至关重要。
        包装信号存在于正义单链RNA基因组中。它与病毒蛋白（M和N）相互作用，并确保将病毒RNA选择性包装到病毒颗粒中。
       这种RNA元件在大多数β冠状病毒中是保守的，其中包括鼠肝炎病毒（MHV）、牛冠状病毒（BCoV）、人冠状病毒HCoV-HKU1与人冠状病毒HCoV-OC43。值得注意的是，其他病毒谱系中没有这种元素，这些谱系已经演化出单独的包装信号。例如，在SARS-CoV和SARS-CoV-2中找不到。
       包装信号具有保守的RNA二级结构，具有四个AGC/GUAAU内部环基序。在病毒基因组中，包装信号位于非结构蛋白15（nsp15）中，并编码在nsp15蛋白表面发现的多肽。删除包装信号或引入破坏其二级结构但不会破坏编码肽的突变会导致包装特异性的丧失。同时，将包装信号重新定位到基因组的不同部分不会对包装产生负面影响。
       在冠状病毒中鉴定出的其他RNA家族包括SL-III顺式作用复制元件（CRE），冠状病毒移码刺激元件，冠状病毒3'茎环II样基序（s2m）以及5'-和3'UTR假结。了解基因组选择和包装的分子机制对于开发基于冠状病毒基因组的抗病毒策略和病毒表达载体至关重要。

冠状病毒移码阅读元件

       在分子生物学中，冠状病毒移码刺激元件是在冠状病毒中发现的一种保守的RNA茎环，可以促进核糖体移码。这种RNA分子与下游区域相互作用形成假结结构。该区域根据病毒而异，但已知假结形成会刺激移码。在经典情况下，茎下游32个核苷酸的序列与环的一部分互补。然而，在其他冠状病毒中，下游约150个核苷酸的另一个茎环结构可以与该家族成员相互作用，形成接吻的茎环并刺激移码。
        在冠状病毒中鉴定出的其他RNA家族包括SL-III顺式作用复制元件（CRE），冠状病毒3'茎环II样基序（s2m），冠状病毒包装信号和冠状病毒3'UTR假结。
        在蛋白质合成过程中，细胞中快速变化的状况可能导致核糖体暂停。在冠状病毒中，这会影响生长速度并触发翻译提前终止。这会从mRNA中释放出核糖体，而不完整的多肽将被破坏。