去泛素化酶OTUD1在宿主抗肿瘤免疫中的功能研究

 作为生物体所必需的微量元素，铁离子参与了细胞的增殖、代谢和分化。铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，其主要特征是脂质过氧化物的过度积累。铁死亡与神经系统疾病、急性肾损伤等多种疾病相关。此外，铁死亡也有助于肿瘤的免疫清除。目前已经发现多种氧化还原酶参与铁死亡的生物学过程，但是其关键调节因子——铁离子的代谢机制，目前尚未完全明晰。

来自北京大学医学部基础医学院研究人员基于通过大数据的筛选，鉴定到了去泛素化酶OTUD1在结肠癌组织中特异性下调表达，临床信息分析结果显示，OTUD1的低表达与肿瘤患者不良的预后相联系。

体内实验表明，过表达OTUD1能够显著抑制肿瘤的大小，并延长荷瘤小鼠的生存时间。

机制研究表明，OTUD1能够直接结合铁反应元件结合蛋白2(IREB2)，并通过去除REB2K48连接的泛素化修饰增强其稳定性，进而激活其下游铁离子转运受体(TFRC)的表达。

TFRC的表达上调进一步导致细胞内铁离子聚集、ROS水平增高以及细胞对铁死亡的敏感性增加。此外，OTUD1的存在促进了损伤相关分子模式(DAMPS)的释放，从而招募更多免疫细胞，提高宿主抗肿瘤免疫应答的能力，促进肿瘤细胞的免疫清除作用。

相反，OTUD1的缺失限制了肿瘤反应性T细胞的聚集，并加剧了结肠癌的进展。

研究结果表明，OTUD1在铁转运中起促进作用，并强调了OTUD1-IREB2-TFRC信号轴在宿主抗肿瘤免疫中的重要性。本项研究为全面阐明肠癌细胞免疫逃逸过程提供了-种全新的机制，同时也为肠癌的免疫治疗提供了潜在的新型药物靶点。