临床研究证实：干细胞外泌体应用广泛，为疾病治疗带来了新思路！
近年来，干细胞在再生医学领域中具有广阔的应用前景，除了干细胞本身，源自于干细胞的外泌体也成为了医学界关注的热点，为疾病的治疗带来了新思路。临床前研究证明了干细胞外泌体在疾病治疗领域的潜力，目前有关于干细胞外泌体治疗疾病的多项临床研究正在进行。
什么是外泌体
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细胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）是细胞分泌的双层脂质结构小泡，在各种细胞及组织之间起着物质传递、信息沟通的作用，其各亚群主要以直径大小区分。外泌体（约20～200nm）是EVs中的一个亚群，包含了蛋白质、脂质、多糖及RNA等物质。
蛋白质主要包括骨架蛋白、膜相关连蛋白、四分子交联体家族的CD9、CD63，MHC类分子及热休克蛋白和脂质相关蛋白。
脂质主要包括神经酰胺，胆固醇、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂，多糖主要是甘露糖。RNA主要包括了mRNA、miRNA和ncRNA等。
不同的外泌体在成分上有细微的差别，体现了细胞对外泌体形成控制的精密。外泌体可被绝大多数细胞分泌或胞吞，且存在于几乎所有体液之中，包括血液、尿液、唾液、乳汁、脑脊液、羊水、腹水、汗液以及月经血等。
干细胞外泌体与干细胞的区别
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与干细胞不同的是：干细胞外泌体对受损的微环境不响应，但它可以通过改变细胞外基质，改变受体细胞的转录组和蛋白质组，来调节细胞凋亡、生长、增殖和分化途径。
因此，干细胞外泌体具有减少细胞凋亡、减轻炎症反应、促进血管生成、抑制纤维化、提高组织修复潜力等重要生物学功能，在调控组织再生方面存在良好的临床应用前景。
干细胞外泌体的优点
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1.体积小
纳米级粒子，大小约为细胞的1/200，能穿透一般毛细血管的细胞间隙抵达目标，因此能很好地被人体所利用。
2.免疫反应程度低
外泌体不是细胞，仅作为载具，外膜的表层上呈现较少的抗原，免疫系统难识别，对人体影响小。
3.可穿透血脑障壁
体积小加上脂质外膜的特性，使其可以通过血脑障壁，抵达脑部组织。
干细胞外泌体促进皮肤伤口愈合
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皮肤创伤愈合是一个复杂的、动态的过程，它涉及多个高度协调的过程，包括止血、炎症、细胞迁移和增殖等。创伤愈合中的两大难题是如何促进创面快速生长以及防止瘢痕形成。针对这两大难题，科学家们不断进行探索，发现干细胞来源的外泌体具有巨大治疗潜力，其可上调生长因子的表达，促进血管生成、细胞迁移、增殖和再上皮化过程，从而加速伤口闭合。此外，其还可通过阻止成纤维细胞的分化来减少伤口中瘢痕的形成。
发表于《STEM CELLS》上的一篇文章表明，接受间充质干细胞外泌体注射后，促进了二度烧伤大鼠模型深部创伤后血管的重生、胶原蛋白合成和皮肤损伤修复。
此外，另一项研究表明，外泌体还通过阻止成纤维细胞分化为肌成纤维细胞和增加转化生长因子-β3/转化生长因子-β1的比率，减少了小鼠切口创面瘢的大小，增加了Ⅲ型胶原与Ⅰ型胶原的比率。
干细胞外泌体对于皮肤年轻化的作用
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研究发现间充质干细胞衍生外泌体在受到H2O2氧化损伤和紫外线照射小鼠体内模型中，除了减轻组织细胞对炎症和氧化的反应外，活性氧的产生、DNA损伤、钙信号的异常和线粒体的变化也减少了。此外，干细胞衍生的外泌体还可以通过调节胶原蛋白的产生和渗透来恢复皮肤活力的能力。
干细胞来源外泌体在防止皮肤氧化损伤和促进年轻化方面具有重要作用，这可能会引起其在化妆品开发和应用中的潜在用途，从而拓展了应用空间。
干细胞外泌体促进头发再生
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近年来，干细胞外泌体逐渐成为秃头治疗的又一选择，发表于《SCIENTIFIC REPORTS》的一项动物试验研究了骨髓间充质干细胞衍生外泌体对毛发生长的影响，结果表明接受外泌体治疗后，毛囊大小和头发厚度显著增加（如下图所示）。
干细胞外泌体抑制黑色素瘤生长
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皮肤黑色素是一种死亡率极高的恶性肿瘤，目前尚无有效治疗手段。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)是肿瘤坏死因子家族的一员，对肿瘤细胞具有选择性作用，其可通过与肿瘤细胞表面的死亡受体4和5(DR4和DR5)相互作用诱导细胞凋亡，是一种很有前途的肿瘤治疗药物。
研究发现，通过人为修饰可使得干细胞外泌体中TRAIL含量显著增加，当输送到肿瘤所在部位时，可特异性结合肿瘤细胞表面DR4和DR5，从而发挥抗肿瘤活性。黑色素瘤细胞表明高度表达DR5，有望成为TRAIL—外泌体治疗的靶标之一。
在一项动物试验中，在给小鼠注射黑素瘤细胞后，TRAIL—外泌体在肿瘤出现后以单剂或多剂量注射，其显示出早期的抗肿瘤活性，延缓了肿瘤的生长，并延长了4天的预期寿命。
外泌体与肾脏疾病
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外泌体用于临床疾病的治疗比较稳定，体内同种异体给药后免疫排斥反应的可能性较低，并可为各种疾病提供替代疗法。基础研究表明，外泌体中携带的miRNA和蛋白能够减轻肾缺血再灌注损伤，减少细胞凋亡，促进细胞增殖，从而修复肾损伤。
江苏大学医学院江苏省检验医学重点实验室等科研团队在 Am J Transl Res.上发表了（HucMSC 外泌体通过调节 ATG16L 传递 14-3-3ζ 增强自噬以预防顺铂诱导的急性肾损伤）的研究报告。
在这项研究中，研究人员揭示了 hucMSC-ex 传递的 14-3-3ζ 与 ATG16L 相互作用以激活自噬。研究结果表明，14-3-3ζ 是 MSC 外泌体激活自噬的新机制，并为预防顺铂诱导的肾毒性提供了新策略。
外泌体与心血管疾病
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近年来，外泌体的心脏保护机制已成为研究热点。越来越多的研究证实，外泌体具有与干细胞相似的心脏保护功能，能促进血管生成，减少细胞凋亡，减少应激带来的损伤。外泌体具有较好的稳定性，较少引起受体细胞的突变以及免疫排斥反应，有望成为治疗心血管疾病的有效方法。
发表在《BioMed Res》杂志的一篇研究发现，间充质干细胞外泌体的注入抑制了缺血性心脏病疾病模型大鼠的心脏的纤维化和炎症反应，并且明显改善了心脏的功能。而伊斯法罕医科大学的最新临床研究（NCT03384433）正在探索携带miR-124的间充质干细胞外泌体对缺血性心脏病的治疗作用。
EF：左心室射血分数 FS：左心室缩短分数
2022年3月生理学杂志 J Physiol.在线发表了Exosomes and the cardiovascular system: role in cardiovascular health and disease（外泌体和心血管系统：在心血管健康和疾病中的作用）。
来自英国格拉斯哥大学心血管与医学科学研究所和马德里自治大学 (UAM) 医学院医学系生物医学研究所的学者通过研究发现，外泌体及其货物携带多种生物活性因子和信号分子，这些生物活性因子和信号分子与许多心血管疾病有关，包括肺动脉高压、脑损伤和中风、血管疾病以及肾脏和心脏疾病。
外泌体修复新冠肺部损伤
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现阶段“二阳”来势汹汹，新冠并未走远。许多科学家们发现外泌体在抗击新冠肺炎中发挥关键逆转性作用。
外泌体（Exosome）是包含了复杂RNA和蛋白质的小膜泡，具有脂质双层膜结构，能够携带并转移与细胞来源相关的多种蛋白质、脂质和核酸，作为信号分子传递给其它细胞参与细胞活动的重要调控，影响靶细胞的生理活动，介导细胞间信号转导及免疫调节等生物学效应。外泌体雾化吸入法通过鼻腔吸入形式，修复被新冠肺炎损伤的肺部，抑制免疫系统风暴，从而系统性治疗新冠肺炎病毒对肺部的损伤。
国内外众多医学研究团队都对间充质干细胞及其外泌体治疗重症COVID-19引起的呼吸窘迫和肺病问题的有效性和安全性做了研究和探讨。
2021年8月，瑞金医院呼吸与危重症医学科瞿介明教授团队团队首次验证经雾化吸入异体人源间充质基质细胞外囊泡在临床应用中的可行性及安全性，相关研究成果刊发在国际顶级权威杂志Journal of Extracellular Vesicles（IF：25.841）上。
2021年，发表在《Stem Cells and Development》上的一文指出，间充质干细胞来源外泌体在治疗重症新冠肺炎患者成效显著，康复率高达71%。外泌体具有安全性、恢复氧合、下调细胞炎症因子和重建免疫系统功能等优点，是一种很有前途的新冠肺炎治疗候选药物。
2022年5月，有武汉、上海、北京三地学者共同发文，证实将干细胞外泌体以雾化形式吸入，能显著改善重症新冠肺炎患者的肺部损伤。
外泌体与肿瘤疾病
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最近的研究表明，外泌体可以参与调节肿瘤微环境，影响肿瘤的增殖和进展。外泌体已成为探索癌症疗法一个新的焦点，可用于小分子、蛋白质和RNA的治疗递送载体，以高效靶向癌细胞。
不同来源的外泌体在癌症应用中表现出多种性能。外泌体作为肿瘤微环境（TME）中最具影响的成分之一，一方面促进血管生成、增殖和转移等加速肿瘤的进展；另一方面通过免疫抑制主导树突状细胞的分化、成熟和功能的颠覆，进而阻碍抗肿瘤免疫反应的发生。
同时外泌体被认为是疾病诊断的无创或微创生物标志物，具有检测包括癌症在内的许多病理状况的潜力。肿瘤特异性循环外泌体miRNA已被开发为肺癌的早期诊断生物标记。
外泌体与自身免疫性疾病
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近年来，MSCs的免疫抑制特性已在炎症和自身免疫疾病的临床前研究和试验中得到证实。新的研究证据表明，MSCs的免疫调节作用主要归因于旁分泌途径，对参与先天和适应性免疫反应的不同效应细胞有明显的抑制作用。
此外，包括多发性硬化症（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）、1型糖尿病（T1DM）、类风湿性关节炎（RA）和炎症性肠病（IBD）等在内的自身免疫性疾病治疗也取得了实质性进展。MSC来源的外泌体能够复制MSC的功能，克服传统细胞治疗的局限性。
从现有的科学研究中可以发现，外泌体在皮肤损伤的修复和皮肤疾病的治疗中起到了积极作用。此外，在心血管系统、外伤性脑损伤、肌肉骨骼系统、肝损伤、肾损伤等方面都展现出强大的修复再生和保护能力。相信在科学家们的不断探索下，外泌体能为更多难治性疾病治疗带来新的希望。
