Nature子刊：老年痴呆最新治疗进展，“抗衰药”有效减轻神经损伤
阿尔茨海默病（AD），也就是人们常说的老年痴呆，是一种损害认知功能的衰老相关神经退行性疾病。在目前的主流脑科学研究中，大脑内淀粉样蛋白沉积、形成斑块被认为是导致阿尔茨海默病的根本原因[1]。
近日，美国西奈山伊坎医学院发表于权威期刊Nature子刊的论文发现，抗衰老药物（Senolytic）达沙替尼+槲皮素能有效清除淀粉样斑块周围的衰老小胶质细胞，促进斑块降解，减轻阿尔茨海默病相关病理表现[2]。
小胶质细胞是一种存在于大脑内的巨噬细胞，它的主要职责是——“吃垃圾”。当大脑产生神经炎性斑块、病原体、损伤的神经元轴突等潜在微小病变时，小胶质细胞通过自噬-溶酶体途径及时识别并清除它们，防止这些“小垃圾”扩大为危害身体健康的疾病[3]。
当阿尔茨海默典型病理改变——淀粉样蛋白斑块产生时，小胶质细胞紧紧围绕在斑块周围，启动自噬，准备“大吃一斤”。这种处于“备战状态”的小胶质细胞，我们称为“疾病相关小胶质细胞”（disease-associated microglia，DAM）[2]。
为研究阿尔茨海默病理过程中疾病相关小胶质细胞自噬状态的改变，研究者建立了一种5xFAD小鼠模型，模拟人类的阿尔茨海默病理表现，发现该小鼠模型大脑中的DAM自噬活性增加。
这是一种理想的情况——DAM尽职尽责，将淀粉样斑块有效清除，让我们的大脑一片清明。
但是，随着时间的流逝，小胶质细胞自噬功能下降，转变为衰老相关小胶质细胞（senescence-associated microglia, SAM），逐渐“吃不动了”。
研究者将在自噬-泛素样共轭系统（autophagy-ubiquitin-like conjugation system）中编码E1样酶的Atg7基因敲除，观察到：淀粉样斑块周围小胶质细胞数量减少、增殖下降、形态发生多种病理改变、衰老相关分泌表型（SASP）分泌增多。
图注：图e、图f：Atg7基因敲除（Atg7cKO）后，小胶质细胞数量、增殖水平下降；图d：小胶质细胞形态异常：Spheroid swelling：球状水肿，Beaded：串珠样改变，Process fragmented：节段性碎裂，Atrophied：萎缩；图i、图j：部分衰老相关分泌表型（SASP）：Cat、Csf1、Hsd17b4、补体C3、Esyt1和Csf2，在Atg7cKO小胶质细胞的培养基中增加。
并且，自噬缺陷的衰老小胶质细胞不再紧密聚集于淀粉样斑块周围。嗯，它变了，它不是那个忠心耿耿地守在垃圾旁边，等着吃垃圾的小胶质细胞了。
图注：与对照组相比，Atg7cKO小胶质细胞与淀粉样斑块之间的距离增加。
这一系列的变化，导致大脑神经元的突触病变恶化。
小胶质细胞自噬功能破坏后，肆无忌惮的淀粉样斑块更深程度地侵蚀着神经元，使神经元突触中的蛋白漏出，影响神经元突触的信号传递功能。
图注：Atg7cKO细胞突触蛋白VGLUT2（检测突触病变的标志物）水平升高。
既然小胶质细胞的衰老及自噬缺陷对于阿尔茨海默病理改变起着如此关键的作用，那么，使用具有特异性清除衰老细胞功能的药物（Senolytic），清除掉这些衰老小胶质细胞，就可以有效延缓这一病理进程了。
研究者使用经典Senolytic方案——达沙替尼+槲皮素（D+Q），每周一次、持续11周[2]作用于敲除Atg7基因的阿尔茨海默病小鼠，发现此方案有效改善阿尔茨海默病理表现，其作用效果包括但不限于小胶质细胞数量增加、淀粉样斑块数量减少、营养不良性神经病变减少。
图注：图b：淀粉样斑块周围小胶质细胞数量增加；图d：X-34+淀粉样斑块数量减少
图注：Lamp1+标记的营养不良性神经病变减少
以上结果表明，使用抗衰老药物清除自噬缺陷的衰老小胶质细胞，可改善阿尔茨海默病理表现[2]。
其实，清除衰老神经胶质细胞这一痴呆治疗思路早已在历史研究中出现。比如，2018年发表于顶级期刊Nature的论文表明，使用第一代衰老细胞清除药物AP20187清除衰老胶质细胞可以防止致病tau蛋白的异常积累，干预认知缺陷[4]；
在2019年发表于Nature子刊的论文中，使用D+Q方案去除阿尔茨海默小鼠的衰老少突胶质细胞祖细胞，可降低β-淀粉样蛋白水平并预防认知障碍[5]。
另外，达沙替尼+槲皮素目前已经进入治疗阿尔茨海默病的临床试验[6]。除了清除衰老细胞的作用之外，达沙替尼、槲皮素还具有抗炎功效[7-9]。更多的抗衰功效有待进一步阐明，期待相关研究进展。
时光派点评
读完这篇文章，不知屏幕前的您，对老年痴呆的恐惧是否减轻了一些呢？
被挚爱的亲人所遗忘是世间最心痛之事。在《困在时间里的父亲》、《恋恋笔记本》等电影作品中，随阿尔茨海默病而来的那些个人与家庭的痛苦被悉数描绘。
“一千个人的眼中有一千个哈姆雷特”，有人看完电影体会到的是命运无常、绵延痛苦，有的人却从中生发出向命运抗争的勇气。小编认为，影视作品带来的情绪触动应化作珍惜当下、奋力自强的动力，而不是向所谓的命运屈服、无能为力的自甘堕落。
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参考文献
[1] Hardy, J., & Allsop, D. (1991). Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer's disease. Trends In Pharmacological Sciences, 12, 383-388. doi: 10.1016/0165-6147(91)90609-v
[2] Choi, I., Wang, M., Yoo, S., Xu, P., Seegobin, S., & Li, X. et al. (2023). Autophagy enables microglia to engage amyloid plaques and prevents microglial senescence. Nature Cell Biology. doi: 10.1038/s41556-023-01158-0
[3] Gehrmann, J., Matsumoto, Y., & Kreutzberg, G. (1995). Microglia: Intrinsic immuneffector cell of the brain. Brain Research Reviews, 20(3), 269-287. doi: 10.1016/0165-0173(94)00015-h
[4] Bussian, T., Aziz, A., Meyer, C., Swenson, B., van Deursen, J., & Baker, D. (2018). Clearance of senescent glial cells prevents tau-dependent pathology and cognitive decline. Nature, 562(7728), 578-582. doi: 10.1038/s41586-018-0543-y
[5] Zhang, P., Kishimoto, Y., Grammatikakis, I., Gottimukkala, K., Cutler, R., & Zhang, S. et al. (2019). Senolytic therapy alleviates Aβ-associated oligodendrocyte progenitor cell senescence and cognitive deficits in an Alzheimer’s disease model. Nature Neuroscience, 22(5), 719-728. doi: 10.1038/s41593-019-0372-9
[6] Gonzales, M., Garbarino, V., Marques Zilli, E., Petersen, R., Kirkland, J., & Tchkonia, T. et al. (2021). Senolytic Therapy to Modulate the Progression of Alzheimer’s Disease (SToMP-AD): A Pilot Clinical Trial. The Journal Of Prevention Of Alzheimer's Disease, 1-8. doi: 10.14283/jpad.2021.62
[7] Hernández-Silva, D., Cantón-Sandoval, J., Martínez-Navarro, F., Pérez-Sánchez, H., de Oliveira, S., & Mulero, V. et al. (2022). Senescence-Independent Anti-Inflammatory Activity of the Senolytic Drugs Dasatinib, Navitoclax, and Venetoclax in Zebrafish Models of Chronic Inflammation. International Journal Of Molecular Sciences, 23(18), 10468. doi: 10.3390/ijms231810468
[8] Khan, A., Ali, T., Rehman, S. U., Khan, M. S., Alam, S. I., Ikram, M., Muhammad, T., Saeed, K., Badshah, H., & Kim, M. O. (2018). Neuroprotective Effect of Quercetin Against the Detrimental Effects of LPS in the Adult Mouse Brain. Frontiers in pharmacology, 9, 1383. doi: 10.3389/fphar.2018.01383
[9] Ryu, K., Lee, H., Woo, H., Kang, R., Han, K., & Park, H. et al. (2019). Dasatinib regulates LPS-induced microglial and astrocytic neuroinflammatory responses by inhibiting AKT/STAT3 signaling. Journal Of Neuroinflammation, 16(1). doi: 10.1186/s12974-019-1561-x
