小肠移植术后的女性患者竟然成功怀孕并分娩——简直神乎其技！！！

前情提示

随着20多年来，小肠移植及腹腔器官簇移植患者的生存率的不断提高，目前全球范围内已有8名小肠移植女性患者成功怀孕并顺利生产。这对于年轻的女性小肠移植患者来说，是一个极为振奋的消息。

摘要

目前，实体大器官移植后的怀孕、分娩的经验均来自于肝移植与肾移植患者。但过去的20多年间，随着手术技术的进步、抗排斥及抗感染方案疗效的改善，小肠移植及腹腔器官簇移植患者的生存率已经有了极大的提高，且正在迅速变得更好：第一例小肠移植术后成功怀孕患者报道于2006年。截止2016年，全球范围内共有8名小肠移植患者术后成功怀孕并顺利生产。小肠移植患者术后怀孕需要两个必要条件：移植小肠营养吸收功能良好、对免疫抑制剂更高的要求。怀孕期间，需要密切监测肾功能、移植肠功能，防止排斥反应和肠炎的发生。通过暂时性的营养不良保护胎儿。随着越来越多的小肠移植术后患者的生存状态改善，女性肠功能衰竭患者在小肠移植术后获得再生育的能力已不是一件只存在于“想象”中的事。

引言

目前，实体大器官移植后的怀孕、分娩的经验均来自于肝移植与肾移植患者。美国国家移植妊娠登记中心和其他移植中心的数据显示，肾移植受者妊娠期活产率为71-76%，其他器官的活产率为50-86%。小肠移植是肠功能衰竭患者的最终治疗方案，主要分为：单独小肠移植、腹腔器官簇移植（肝脏-胃-十二指肠-小肠-胰腺）、改良腹腔器官簇移植（胃-十二指肠-小肠-胰腺）、肝-肠联合移植、胰腺-肠联合移植。近20余年，全球范围内，小肠移植术后患者及移植物存活时间及质量不断改善，并越来越满意。小肠移植术后成功怀孕的案例鲜有报道。本文整理小肠移植术后成功怀孕并分娩的病例，并强调了妊娠期间的注意事项，供小肠移植医生同仁参考。

小肠移植的历史沿革及适应症

1958年，Lillehei完成了第一例犬的小肠移植手术。随后全球器官移植之父Starzl 和 Kaupp完成了第一例动物腹腔器官簇移植手术。由于移植后产生的剧烈排斥反应导致手术失败。1987年，世界上第1例人的腹腔器官簇移植手术在匹兹堡移植中心完成，患者术后存活6个月。1989年，一个肠功能衰竭的小女孩在巴黎完成世界上第1例单独小肠移植手术。到了上世纪90年代早期，随着免疫抑制剂——他克莫司的临床应用，小肠移植及腹腔器官簇移植手术出现前所未有的迅猛发展。2000年以后，抗淋巴细胞药物的预处理/诱导免疫抑制方案得到了广泛应用，使小肠移植患者的短期存活率得到了改善。目前，全世界仍有大量的研究，致力于发现小肠移植手术及其他技术缺陷并逐步修正，使小肠移植患者远期预后比肩其他实体大器官移植。

传统观点认为，肠外营养支持仍然是慢性肠功能衰竭患者（短肠综合症、慢性假性肠梗阻等肠动力障碍）的标准治疗。只有当肠外营养出现致命性并发症时，如反复中心静脉导管感染、静脉补液通路丧失、反复血栓形成、肠外营养相关的肝功能衰竭、反复脱水、反复的肠源性细菌异位等，小肠移植才作为最后的挽救治疗而实施。但此时患者经过数年或数十年的病情“折磨”后，全身一般条件差，各脏器功能处于崩溃边缘，此时进行小肠移植手术，效果往往差强人意。所以，目前观点认为，鉴于小肠移植手术效果的不断改善，为争取良好的小肠移植手术效果，在患者全身功能状态良好的情况下，一旦适应症明确，建议患者尽早接受小肠移植手术。

           由于小肠移植术后怀孕、分娩病例数有限，所以，详细描述各病例特点并深入探讨是一件十分有价值的事儿。

“单独小肠移植”术后怀孕

病例1.0:

           报道于2006年。一名23岁女性，在2.5岁时，因胆道闭锁接受肝脏移植。11年后即13岁时，因小肠疝导致小肠广泛坏死、小肠切除，出现肠功能衰竭，最后接受小肠移植。她于2005年自然流产，随后于2006年5月（39周）正常怀孕并阴道分娩一名健康、足月女婴。妊娠期间，他克莫司单药维持免疫抑制状态，使谷浓度从3-6.3ng/ml范围内，下降3.8ng/ml，移植肠功能稳定。肾功能保持正常，血压和血糖水平也保持正常。怀孕期间，体重增加10.5kg。女婴出生体重3.3公斤。产后3个月，血中仍可检测到他克莫司浓度。在产后3个月，即小肠移植后11.5年，对患者进行肠镜及肠黏膜活检病理显示，肠黏膜正常，无排斥反应迹象。他克莫司血药谷浓度再次提升至6-10.3 ng/mL。

病例2.0:

           报道于2012年。26岁女性，妊娠20周时，发生腹内疝，导致流产，小肠广泛坏死。随后进行广泛肠切除术和胃旁路手术。她接受了单独小肠移植手术，术后移植肠功能稳定。发现意外怀孕时，已妊娠13周。当时的免疫抑制剂是强的松和他克莫司。患者怀孕期间，小肠移植团队每周对其进行体检，产科团队每1-2周对其进行体检，由于肾功能不好，肾内科团队定期对其进行体检。妊娠期间，体检显示，胎儿生长正常，没有先兆子痫的迹象。患者有严重贫血， 21周时红细胞压积为25.4%。但营养状态良好。孕期体重增加13kg。移植肠功能保持稳定，39周时引产，经阴道自然娩出3.1kg健康女婴。患者要求母乳喂养女婴数周。女婴出生后1周时，体内他克莫司水平低于1.0 ng/mL。她在分娩后3个月出现排斥反应，经即复宁抗排异后，移植肠功能恢复正常。文章作者建议，妊娠期间应该被认为是一个“高免疫风险”时期。应像移植术后早期和急性排斥反应过后近期一样，建议妊娠前3个月内，每1-2周进行一次肠镜检查，必要时进行活检取材，警惕排斥反应发生。

病例3.0 – 6.0:

           匹兹堡移植中心报道了，3名小肠移植患者，在移植肠功能稳定的情况下，进行了4次成功分娩案例。3名患者的原发病为2例肠扭转、1例慢性假性肠梗阻。小肠移植手术时，患者年龄分别为13.2岁、22.2岁和26.9岁，而分娩时年龄分别为24.3岁和26.4岁（该患者2次受孕），26.6岁和30.3岁。妊娠期间，3例患者均使用他克莫司，血药谷浓度控制在2.5-6.5 ng/ml。1名患者每日加用泼尼松。2名患者有3次急性细胞排斥反应，一次使用OKT3，另两次使用类固醇。整个妊娠过程，肾功能及移植肠功能基本维持正常，未发生影响胎儿发育及危及母体的并发症。怀孕期间，平均尿素氮和肌酐水平分别为16.1 mg/dL、1.13 mg/dL。营养指标如下：白蛋白3.4 g/dL，蛋白质6.2 g/dL，镁1.4 mg/dL。母体血压正常，未观察到妊娠糖尿病的发生。1例患者出现妊娠期间羊水过多。1例患者在妊娠第1个月时，因“抑郁症和双相情感障碍”治疗，导致胎儿接触锂，但未导致胎儿发育异常。产后1-6个月，肠镜显示，移植肠功能稳定，无排斥反应。他克莫司水平稳定，产妇预后良好。1例患者产后新发偏头痛。分别在妊娠35-39周（平均37.7周）时，产下3名女婴、1名男婴。妊娠期间，胎儿生长、活动和发育正常。3名婴儿通过剖腹产分娩（2名紧急分娩，1名计划分娩）。婴儿的Apgar评分在1分钟时为5-8分，在5分钟时均为9分。新生儿体重为2.270-3.885kg（平均 3.105kg）。3名婴儿出生24小时, 他克莫司浓度为2.4、3.7、<5 ng/ml。由于担心母乳中他克莫司对婴儿造成影响，所有婴儿均未接受母乳喂养。2名婴儿在出生后多住了几天院，因为1名婴儿体温不稳定，另1名喂养不良。根据婴儿母亲反映，婴儿在生长过程中，身体健康，发育良好。

“腹腔器官簇移植”术后怀孕

病例7.0:

           报道于2012年。一名因为慢性假性肠梗阻，常年进行肠外营养支持导致肝功能衰竭的小女孩，最后接受腹腔器官簇移植手术。移植物包括肝脏、胰腺、小肠。术后12年，即19岁时，发现意外怀孕，彼时已妊娠8周，移植器官功能稳定，免疫抑制药物为他克莫司、西罗莫司、泼尼松。整个妊娠期间，移植物功能稳定。39周时经阴道自然分娩一名男婴。体重3.15千克，健康。1分钟时Apgar评分为8分，5分钟时Apgar评分为9分。为使唇裂尽快愈合，分娩后，西罗莫司短暂停药。

“胰腺-肠移植后出现慢性移植物功能障碍”的怀孕

病例8.0:

           洛杉矶移植中心首次报道，1名胰腺-小肠移植患者成功足月妊娠。但妊娠期间，移植物出现慢性功能障碍，营养来源依赖肠外营养。患者23岁，已是两个健康儿童的母亲，在硬纤维瘤切除术中因损伤肠系膜上动脉，导致大部分小肠坏死。后来，她接受了胰腺-小肠移植手术，同时保留了自体胰腺。患者移植术后恢复艰难，出现慢性排斥反应，需要长期依赖肠外营养支持。尽管努力避孕， 但仍在27岁和28岁时，先后两次发现意外妊娠。多番咨询移植后妊娠风险后，她毅然决然选择终止两次妊娠。由于首次移植后，出现慢性排斥反应，患者移植物功能慢性丧失，一般情况逐步变差。所以，患者在33岁时打算进行二次移植手术。结果，在34岁时等待二次移植手术期间，再次发现意外怀孕，此时患者已妊娠18周。移植医生建议，停用雷帕霉素，继续使用他克莫司，继续依靠肠外营养供能，维持体重。妊娠期间，患者出现贫血、导管感染。经过治疗后，患者腹水和水肿改善，但分娩后不久，再次出现大量腹水。孕39周后，经阴道娩出一名健康女婴，3.090公斤，无并发症。Apgar评分分别为5分和9分。患者因分娩需要住院3天。产科医生认为，母乳喂养对母亲和婴儿的风险太高，不建议母乳喂养。

讨论

传统观点认为，实体大器官移植后妊娠风险极大，妊娠高血压、先兆子痫、妊娠糖尿病、产后出血、剖腹产、早产、胎儿生长受限、围产期并发症和胎儿死亡率的增加发生率极高。美国移植学会建议，移植后1-2年妊娠比较合适。因为此时，移植物功能稳定，免疫抑制药物量减少，血压和肾功能稳定，感染发生率低。但是，目前小肠移植术后怀孕变得越来越普遍。小肠移植后妊娠，需要特别注意两个因素：移植肠的吸收功能良好和对免疫抑制剂的要求更高。孕期母体的营养状况对于胎儿健康发育至关重要。总能量维持在3000kcal/d，蛋白质30g/d。为确保胎儿大脑的正常发育，适当增加必需脂肪酸的摄入。小肠移植后通常会发生急性细胞排斥反应或肠炎，一旦发生，移植肠的吸收功能会一过性丧失。所以，妊娠期间必须通过肠镜、肠黏膜活检密切监测肠功能。如果患者小肠移植术后因慢性排斥反应导致移植物功能慢性丢失，可使用肠外营养进行能量供应。此外，一旦出现排斥反应，为保护移植物安全，势必增加免疫抑制剂药量，结果是，感染或败血症风险随之增加，难免对胎儿发育造成不良影响。同时应该加强巨细胞病毒检测。免疫抑制剂加量会对加重肾脏负荷，造成肾功能损害，20%患者出现慢性肾功能衰竭。美国国家移植妊娠登记中心的数据表明，霉酚酸化合物与流产和胎儿异常发育风险增加有关。

结论

文献里报道的成功案例极大的增加了小肠移植患者术后成功妊娠、分娩的信心。在过去的10年中，8例小肠移植患者术后成功分娩，一度被认为是移植的“奇迹”：100%的妊娠活产率，低并发症发生率（贫血、羊水过多），无先兆子痫，仅1例早产。小肠不应再被视为“被禁止移植”的器官，上述案例的成功使移植外科医师思考，如何克服障碍，迎接移植患者再次获得妊娠机会的挑战。目前认为，整个妊娠期间，应加强移植物功能监测，移植团队、产科团队、肾内科团队等多学科协作，定期进行体检。同时，应尽量减少免疫抑制剂使用，避免肾功能恶化，警惕排斥、感染。必要时，使用肠外营养支持，保证胎儿发育所需全部营养。最后，实践证明，作为小肠移植领域具有里程碑意义的他克莫司，可在妊娠期间，根据母体状态，灵活调整剂量，保证母体及移植物功能良好，并使患者获得成功分娩的机会。

资料来源：Lauro Augusto,Matsumoto Cal S,Marino Ignazio R et al. A review on pregnancy after intestinal transplantation.[J] .J Matern Fetal Neonatal Med, 2017, 30: 205-212.