KEYNOTE-859研究：帕博利珠单抗联合化疗显著改善晚期HER2阴性胃癌或食管胃结合部腺癌
尽管有可用的治疗选择，晚期胃癌的5年生存率仍然不足10%。鉴于帕博利珠未能通过KEYNOTE-061和KEYNOTE-062试验，其在胃癌3L+适应症也被FDA撤销，在胃癌领域遭遇滑铁卢？但KEYNOTE-859的研究结果为帕博利珠单抗在HER2阴性胃癌适应症的获批带来了转机。
近日，欧洲肿瘤内科学会线上全体大会（ESMO Virtual Plenary）上，随机对照、双盲、全球多中心III期临床研究KEYNOTE-859（NCT03675737）公布中期分析结果。结果显示，在HER2阴性、局部进展期不可切除或转移性胃或食管胃结合部（GEJ）腺癌患者中，与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面显示具有统计学意义和临床意义的改善，为晚期胃癌一线治疗带来更多的选择[1]。
研究设计
研究中患者被随机分组，分别接受帕博利珠单抗（200mg，Q3W）或安慰剂联合化疗，最多接受35个周期治疗，化疗方案可选择FP（5-氟尿嘧啶+顺铂）或CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）。两组患者的基线特征较为平衡，86.3%的患者接受了CAPOX化疗方案, 13.7%的患者接受了FP化疗方案。
研究结果
截止日期为2022年10月3日，中位随访时间31.0个月（范围：15.3-46.3），帕博利珠单抗联合化疗组的中位OS为12.9个月（95% CI，11.9-14.0），安慰剂联合化疗组11.5个月（95% CI，10.6-12.1），24个月OS率28.2%，死亡风险降低22%（HR 0.78，95% CI，0.70-0.87；p<0.0001）。
治疗组中位PFS为6.9个月（95% CI，6.3-7.2），对照组为5.6个月（95% CI，5.5-5.7），疾病进展或死亡风险降低24%（HR 0.76，95% CI，0.67-0.85；p<0.0001）。
在缩瘤程度上，帕博利珠单抗联合化疗组的ORR为51.3%，对比化疗组（42.0%）具有显著的提升，而且治疗组的疗效更持久，中位DOR为8.0（95% CI，1.2+ - 41.5+）个月，化疗组为5.7（95% CI，1.3+ - 34.7+）个月。
安全性
在安全性方面，帕博利珠单抗联合化疗组患者3~5级的治疗相关不良反应（TRAE）发生率是59.4%，化疗组为51.1%的。此外，导致停药的TRAE分别是26.4%和20.1%。
该研究还进行了亚组分析，初步结果显示，大部分亚组都能从帕博利珠单抗中获益，其中MSI-H的患者似乎有更大的相对获益（HR，0.34），而值得注意的是CPS＜1的人群帕博利珠单抗生存获益与对照组相比无显著差异（OS HR 0.92）。（PD-L1亚组的具体数据将在后期公布）。目前多项META分析研究显示PD- L1 CPS低表达人群不能从免疫治疗中获益[2]，而临床实际中，将近一半的胃癌患者PD-L1 CPS表达是小于5的状态，因此对于CPS低表达人群应该何去何从仍需更多的探索。
2022年ASCO GI会议报道了卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）联合化疗一线治疗晚期G/GEJ腺癌的Ib/II期临床研究[3]，该研究中CPS≥5的人群占比仅16.7%，mOS为17.41个月，而CPS<1的患者mOS也达到14.65个月，提示卡度尼利单抗可能成为PD-L1阴性或CPS低表达人群的更佳选择。
安全性上卡度尼利单抗联合化疗3级及以上的TRAEs发生率（62.5%）与KEYNOTE-859（59.4%）、Checkmate-649（60%）、Orient-16（59.8%）研究中单免联合化疗的发生率相似；导致停药的TRAEs发生率（6.3%）显著低于KEYNOTE-859（26.4%）、Checkmate649（38%）、Orient-16研究（11.6%），双特异性抗体可能为免疫联合治疗提供更大的空间。
参考文献
1. S. Y. Rha, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy as first-line therapy for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Phase III KEYNOTE-859 study. ESMO Virtual Plenary2023.
2. Zhao JJ, Yap DWT, Chan YH, et al. Low Programmed Death-Ligand 1-Expressing Subgroup Outcomes of First-Line Immune Checkpoint Inhibitors in Gastric or Esophageal Adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2022;40(4):392-402. doi:10.1200/JCO.21.01862.
3. A phase Ib/II, multicenter, open-label study of AK104, a PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, combined with chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced gastric (G) or gastroesophageal junction (GEJ) cancer. Journal of Clinical Oncology 2022 40:4_suppl, 308-308.
