病前衰老就加速，痊愈后没结束？Cell测衰新法，“看透”衰老

一叶落而知天下秋，但衰老藏在人类的身体深处，难现端倪，牵一发而动全身？衰老生物学表示：太难了！任务太艰巨（人体及其衰老过程过于复杂），一蹴而就是不可能一蹴而就的。

但是，人类在寻找衰老标志的道路上越挫越勇，从不停歇！这不，今日，美国斯坦福大学Vinit B. Mahajan教授团队在生物学顶刊《Cell》上发表新研究，展示了一种全新的、更贴近“见微知著”目标的衰老检测窗口[1]！

Mahajan教授是斯坦福知名的眼科学者，没错，这款新的衰老检测窗口就是眼睛。

俗语中说，眼睛是心灵的窗户，目前看来，可能还是衰老的窗口。这一群最擅长“透过窗户看世界”的人，又从眼睛里发现了什么有意思的新东西？

实际上，早在此之前，眼睛就已经入了衰老生物学研究者们的关注圈。在正式讲解这项新研究之前，我们就先看看从“衰老之窗”中都曾取得过哪些关键成果。

2023年，谷歌联合衰老领域权威机构巴克衰老所一同推出了一款视网膜衰老时钟eyeAge，这款时钟号称拥有高精度、非侵入性、低成本等优点，能将对生理年龄的测量误差控制在3.3年以内[2]（目前最有名的初代Horvath时钟也存在3.6年的误差）。

与传统衰老检测时钟要么采血要么刮取口腔内壁黏膜不一样的是，这款时钟选择眼底成像图像作为分析样本，完全不伤害组织器官。

图注：像验光一样眼睛贴上去就行，可接受度是不是比采血高多了？

而在这款生理时钟面世之前，已有不少研究为眼底成像技术的测衰可能打下了基础。

虽然只是简单的物理成像，但它已被证明能检测慢性肾病、贫血、心血管J病、心肌梗塞、中风、动脉粥样硬化、三高等病理性情况，还能看出年龄、性别、吸烟饮酒情况、体脂含量等常规基础指标[3]。

图注：就是看这些东西，就能分析出超多信息来

目前，通过眼底成像技术，眼睛正在成为观测体内J病的重要途径，这种技术被应用到衰老检测中也算是大势所趋。

但是！物理的终究是物理的，人体不能以机械看待，视网膜成像能给出的信息终究有限。

有些身体状态不能或无法及时通过眼底血管等表现出来，可能造成误差，影响对J病或衰老状态的判断。衰老检测对精度的要求越来越高，这些潜在的漏洞怎么补嘛！

本文的这项研究，就针对眼底成像可能触及不到的问题，提出了更全面的检测方向：房水或玻璃体液体活检。

图注：看到一双漂亮的眼睛水汪汪的？你可能看的是它里面藏着的房水

活检，听上去好恐怖一词汇，家里有过住院病人的可能听说过：从需要关注的部位采集一小块组织出来进行检测。再加上房水和玻璃体液体所处的特殊位置，感觉更吓人了！

但是安心啦，这种采样其实是非侵入性、微创的。

房水在眼珠子里不断循环，本来就是眼睛里的过客，流过眼睛的边边角角后又汇入静脉血液；而玻璃体液体相对房水更稳定，作为眼球中的最大体积默默支持着视网膜等眼球结构[4]。

图注：房水循环

这项研究主要采集的是位于眼睛表层、不断流动、不断补充的房水，只在房水浓度不够的时候用到玻璃体液体，且在局部麻醉下采样，绝对保证安全！

但安全也只是基础，要克服涉及眼睛采样的恐惧，房水和玻璃体液体里还得足够“有料”才行。就像血液里有大量的细胞、蛋白质等小分子物质，小小的房水和玻璃体液体里，研究者们也找到了六千多种蛋白质。

图注：从房水和玻璃体液体中检测到的6000多种蛋白质分布

通过对这些蛋白的整合梳理，研究者们将它们与分泌它们的细胞相对应，其中99.4%都是眼睛专属，但也有不少来自其他器官的蛋白千里迢迢来到眼珠子里旅居，正好被研究者们一网打尽。

不过，废老鼻子劲采集的“眼液”，比血液的优势又在哪里呢？因为血眼屏障的存在，眼液和血浆分离，导致眼内蛋白质组成独特，与血液不同，自然能检测到不一样的信息；

且眼液里蛋白与细胞一一对应，使眼睛成为将蛋白质组学与组织细胞水平的转录组学相结合的理想器官。这不仅能反映全身各处能活检的、不能活检组织（如大脑等）的J病/衰老变化，还能同步指示代谢、炎症、神经退行性J病等，作用效果更全面。

既然有如此优势在手，那就来看看房水和玻璃体液体都能干什么喽。

首先当然是眼睛相关的状况

研究者们选择了3种眼部J病作为典例试水：色素性视网膜炎（RP，罕见病）、葡萄膜炎（视力损害的主要原因之一）和糖尿病性视网膜病变（DR，导致全球1亿人失明的主要原因）。

对于罕见遗传病RP，他们精确找到了在这种J病中受损伤的眼睛细胞种类，为将来PR的治疗开辟了新的关键治疗靶点；

对于更常见的葡萄膜炎，除了眼睛细胞的损伤，研究者们还检测到了来自多种免疫细胞的数百种标志蛋白，不愧是炎症；

对于糖尿病导向、存在不同发展阶段的DR，研究者们不仅发现了眼液中肝脏蛋白的增多，直接指向血眼屏障破损的症状，还发现在两个不同发病阶段，眼内免疫相关蛋白成分存在差异，免疫细胞似乎能推动DR的进展。

图注：眼部J病中，对眼睛细胞的损伤（左）；免疫细胞的参与（中）；血眼屏障的破损（右）

说到这里，房水/玻璃体活检能做到什么已经很清晰了！不仅能定位J病中的细胞损伤，还能追踪J病进展、找到新的治病方法，集高效和全面于一身，仅仅用于眼部J病岂不是屈才了？

然后是在其他器官中的应用

大脑是典型的无法活检的器官，J病标志蛋白也因为血脑屏障难以通过血液检测到，因此对神经退行性J病的诊疗更为困难，但在这项研究中，研究者们选中了常见神经退行性J病帕金森展开实验。

以往论文总结出来的48种帕金森相关蛋白，在房水里检测到了18种，且有一半都是变化异常明显的常用标志。

图注：房水里检测到的18种帕金森标志蛋白

这项研究不仅展示了帕金森对眼内神经细胞的影响，还在眼内结构尚未变化的J病早期就敏锐察觉到了异常，也就是说，常用眼底成像做不到的事情，房水活检轻松驾驭！

除诊断、监测外，研究结果还被证明能用于筛选帕金森临床试验参与者，并给针对性药物研发提供方向，可以说是非常的全能了。

更重要的是，对衰老分子机制的揭秘

除了用于相关J病，研究者们还察觉到，即使在健康眼睛中，房水里的6313个蛋白也会随着年龄的增长而发生波动状变化。

图注：六千多种眼液蛋白的衰老轨迹

当把比较相近的衰老模式划归到一个个不同的子集，神奇的事情发生了，这些子集里蛋白质对应的细胞也集中在相同的器官或组织里！

在数据组成的鸿篇巨制里，研究者们“看”到了很多信息。

眼睛的衰老在50岁左右迎来转折点（子集6）；免疫细胞在80岁前保持稳定，随后开始变化（子集2）；神经细胞也在80岁左右开始受损（子集9）……除了器官，他们还看到了很多已知的全身性衰老相关蛋白轨迹，如线粒体老化等……

不论是器官特异性衰老，还是影响整个机体的基层衰老标识，在眼液蛋白数据下都能一览无遗，衰老在“眼睛的注视”下无处遁形。

最后，是一款能发展的生理时钟的诞生

常言道，不想标准化成为衰老时钟的衰老检测不是好检测！即使对刚刚起步的眼液检测法也是如此。

图注：“衰老时钟之父”Seteve Horvath：我可没说过

首先用健康人做验证，这种检测方法就展示出了和普通视网膜时钟一样的潜力：对生理年龄评估误差小，对衰老/J病预测强。而它所代表的衰老时钟优势还不止于此。

通过这款检测方法，研究者们成功拿到了J病会加速衰老的强有力实证，证明了“衰老相关J病可能因为衰老而发病，而衰老也可能因为J病而加快”的双向辩证关系；

最值得称道的是，这款检测发现，在J病表现出来之前，衰老往往就已经开始了，而且多数J病即使治好了，其造成的衰老却还在继续！

图注：J病对眼睛衰老指标的影响（上）及不同器官/系统衰老对不同类型炎细胞的影响（下）

这对老年群体来说是个噩耗，但提供了在防治衰老相关J病的同时还需注意病变细胞以外的细胞和分子抗衰老的新理念，想必可能将衰老生物学引向新方向呢？

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在文章的最后，研究者表示，我不是针对眼睛里的房水和玻璃体液体，而是在座的各位都……有巨大的潜力！

看腻了被血液检测和血液时钟霸占的衰老检测世界？脑脊液，支气管肺泡灌洗液，关节滑膜液，胆汁，尿液，母乳……都是人体里独特的体液，它们中也包含着和血液完全不一样的成分，因此也蕴藏着和血液不一样的衰老生物学宝藏，尚未开发的那种！

可能在未来，不仅是眼时钟，脑脊液时钟、滑膜液时钟、甚至尿液时钟、母乳时钟都能纷纷现世，用更全面的视角看待衰老，定能发现更广阔的世界，发掘更多可能。

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