早年生活压力增加情绪障碍患病风险

2023年5月30日哈佛医学院麦克莱恩医院Carlezon Jr.团队在neuropsychopharmacology发表论文“Early life stress in male mice blunts responsiveness in a translationally-relevant reward task”。（https://www.nature.com/articles/s41386-023-01610-7）揭示了雄性小鼠的早期生活压力会削弱奖励任务的反应能力。

早年压力(ELS)在大脑留下了贯穿整个生命周期的印记，并增加了患情绪障碍和焦虑症等精神疾病的风险。无数形式的ELS包括童年虐待、欺凌、贫困和创伤越来越普遍，了解ELS的体征，包括与精神疾病相关的体征，将有助于改善治疗和预防情绪障碍等疾病。在该研究中作者开发了一种新的行为范式来模拟小鼠中的人类ELS，并识别情绪和焦虑症的转化相关生物标志物。将雄性小鼠暴露于早年（幼年）慢性社交失败压力(jCSDS)，并监测成年期的社交互动和对奖励的反应。暴露于jCSDS的小鼠在社交互动测试中表现出社交回避行为。然而，糖水偏好测试未能证明ELS诱导了对糖水溶液的选择减少，这表明jCSDS对奖励功能没有影响。为了探索其他任务是否对动机的变化更敏感，在概率奖励任务(PRT)中测试了小鼠行为，这是一种常用于人类研究与抑郁症相关的奖励学习缺陷相关。结果发现暴露于jCSDS的小鼠显示出对更丰富的奖励刺激产生反应趋势显著降低，这是在人类身上观察到的快感缺乏的标志。

首先将幼年雄性小鼠接受为期10天的jCSDS测试。在实验期间，每只被打败的小鼠都被关在与另一只被打败的小鼠同一个笼子里，用允许嗅觉和视觉接触的塑料屏障隔开。对照小鼠以相同方式圈养在其他对照小鼠旁边以控制圈养条件。当小鼠成年即检测在开放场地社交（OFSI）中使用的不熟悉的非攻击性雄性的社会方法。虽然对照小鼠表现出对社交互动的偏好增加（社交互动比率> 1），但暴露于jCSDS的小鼠避免了社交互动，原始社交互动时间显著减少，行进距离没有差异，这表明社交互动的变化不仅仅是运动活动变化的结果，是由于缺乏社会互动而不是攻击性增加。这些发现表明，被打败的小鼠在成年后仍保留着对幼年创伤的持久记忆，从而产生了强烈的社交回避行为迹象。

由于成年期间的抑郁症状通常与人类早期生活创伤并存，接下来作者想探究成年小鼠在幼年时被打败的抑郁样行为，以确定早期生活创伤模型是否可以重现快感缺乏的迹象。在OFSI测试之后在糖水偏好试验（SPT）中测试了小鼠，被击败的小鼠对1%蔗糖溶液的糖水偏好没有差异。被击败的小鼠表现出消耗的液体总量和单位体重消耗的蔗糖量增加。这些发现表明，青少年暴露于压力下不会产生快感缺乏。这一发现与大量记录ELS在整个生命周期中的持续影响不一致，由于jCSDS，动物在SPT中对产生的特定类型的奖励缺陷不敏感。

小鼠首先在OFSI中进行测试，然后进行PRT测试，在PRT后，小鼠在SPT中进行测试。假设该任务可以识别暴露于jCSDS的小鼠的快感缺乏样症状。结果发现对照组小鼠表现出对社会互动的偏好增加，而暴露于jCSDS的小鼠则避免社会互动，表明其社会互动比率较低，且社会互动的变化不仅仅是运动活动变化的结果。

与对照组小鼠相比，失败小鼠在PRT的任何训练阶段的学习率都没有差异。在达到线长辨别训练标准后，小鼠每天进行5次PRT测试。与对照组相比，暴露于jCSDS的小鼠对更多奖励刺激的反应偏差明显减弱。这种迟钝的反应偏差与试验类型的反应时间差异或总训练次数相关性较小。相对于jCSDS组，对照受试者在丰富试验类型的平均准确性较高，而在精简试验类型的平均准确性较低。

作者发现在5天的PRT治疗过程中，失败小鼠和对照组小鼠的反应均稳步增加，但暴露于jCSDS的小鼠的反应较低。相比之下，尽管在同一时期，失败小鼠和对照组小鼠的辨别能力都有相当程度的提高，但在任何时间点都没有组间差异。这些发现表明，小鼠暴露于jCSDS会导致持续到成年期的快感缺乏样表型，并且PRT比SPT对这一结果更敏感。

综上所述，幼年（而不是成年）小鼠暴露在压力下并在成年期进行测试，产生强烈而持久的行为变化，在该研究中作者主要专注于社交互动和奖励功能的变化，这是两个社交过程与情绪相关的领域，它们在情绪和焦虑障碍中失调的jCSDS模型可以概括童年创伤和共病精神疾病的关键症状。在成年期间测试的雄性小鼠中，jCSDS 会产生明显的社交回避和快感缺失表型。这些发现为研究神经回路改变以及早期生活创伤和虐待的更全面生物标志物提供了行为基础，这些生物标志物可能有助于改善精神疾病的诊断、治疗和预防。