研究发现罕见病与囊性纤维化有共同机制
2023-09-07 15:15 作者:AtaGenix-普健生物 | 我要投稿
近日，发布于《Journal of Clinical Investigation》上题为“ER-associated degradation in cystinosis pathogenesis and the prospects of precision medicine”的研究发现，与囊性纤维化有关的细胞机制也与一种名为胱氨酸病的罕见疾病有关。这种机制清除了突变的蛋白质。在胱氨酸病(一种遗传性疾病)中，这使得胱氨酸晶体在细胞中积聚。这会破坏细胞，并最终破坏组织和器官，尤其是肾脏和眼睛。
胱氨酸病是一种溶酶体贮积病，特征为胱氨酸在不同器官和组织的细胞内蓄积，导致可能很严重的器官功能障碍。它是由于CTNS基因突变，导致溶酶体膜上L-胱氨酸转运蛋白（cystinosin）缺乏。在这项研究中，研究人员发现了一种快速降解的疾病变体，称为胱氨酸蛋白酶。并通过研究证明，该突变体被保留在内质网(ER)和降解通过内质网(ER)相关的降解(ERAD) 途径。利用遗传学和化学抑制方法，阐明了HRD1，p97，EDEMs和蛋白酶体复合物在胱氨酸(7A)降解途径中的作用。
在健康的溶酶体中，转运蛋白能够将胱氨酸（一种氨基酸）移出细胞器（左）；溶酶体不能从细胞器中去除氨基酸，导致胱氨酸积聚（中）；使用用于治疗囊性纤维化的化学伴侣，能够保护突变的溶酶体胱氨酸转运蛋白免于降解（右）
在利用成纤维细胞（取自患者的皮肤组织细胞）确定这种疾病机制被称为内质网相关降解，或ERAD，降解了一种突变的溶酶体胱氨酸转运体的机理后，研究人员进一步进行了大量的基因和化学测试，以抑制细胞中不同的蛋白质降解机制，缩小与疾病有关的细胞机制。
这项研究强调理解个体突变的疾病机制以帮助建立精准医疗的重要性，同一基因的不同患者突变可能有其独特的发病机制，因此可能需要非常不同的治疗策略。
