Lancet丨免疫肿瘤学在中国的崛起：对西方主导地位的挑战？

更激进的定价策略，提供越来越多负担得起的中国免疫肿瘤药物的时代可能不远了。

中国是全球癌症发展最快的国家之一，与其他人类发展指数高（备注：人类发展指数是预期寿命指数、教育指数和人均国民总收入指数的几何平均值。人类发展指数在0—1之间，越接近1，反映人类发展水平越高。用以取代单一的人均GDP衡量体系，来界定一个国家是否属于发达国家。）的国家非常相似。中国人口超过14亿，是全球老年人口最多的国家（年龄≥60岁），截至2019年约为2.54亿人，预计到2040年将进一步增加到4.02亿人（约占全国人口的28%）。癌症护理和研究被公认为中国政府2019-2030年健康中国行动计划的五个重点领域之一。癌症新药开发一直得到中国政府规划的支持，并被纳入第十一、十二和十三五年重大新药创新计划。为了促进更广泛的全球药物开发合作，中国药品监督管理部门加入了人用药品技术要求国际协调理事会（ICH），以确保在全国范围内实施国际试验伦理诚信和科学质量标准。此外，政府部门出台了一系列更快的监管审批条例，加速了药物审批流程。毫无疑问，生物制药将成为中国“一带一路”倡议的核心全球产业领域。

据我们所知，本世纪没有任何一种癌症治疗创新手段有比肿瘤免疫治疗手段更为影响深远。2011年，第一种免疫检查点抑制剂（ICI）ipilumumab（一种靶向CTLA-4的单克隆抗体）的批准，促使许多癌症的治疗方式发生了根本性变化，这些癌症以前几乎没有治疗选择（如转移性黑色素瘤）。靶向PD-1、PD-L1或最新的LAG-3单克隆抗体，在更广泛的实体肿瘤和血液肿瘤中延续了这种剧变。这些新药的问世，使得当下几乎所有肿瘤都已有或正在进行ICI的疗法。为了了解中国作为癌症治疗领域潜在的新超级大国的演变，研究者通过搜索科学网（Web of Science）确定了全球免疫肿瘤学研究出版物，并使用经过充分验证的出版社的文献资料，重点关注中国在其中的发展贡献。

图. 全球5个地区免疫肿瘤药物研究论文产量

2012年至2021，免疫肿瘤学研究论文的发表数量急剧增加，从2012年的775篇（占全球癌症研究论文的0.93%）增加到2021的2926篇（占全球癌症研究论文的1.67%）。这一增长是在中国整体癌症研究活动大幅增加的背景下出现的。同期，总体癌症研究活动（以出版物产出衡量）增加了333%，而就绝对值而言，中国目前在癌症研究出版物方面排名全球第一，占全球的18%。中国只有17%的癌症研究论文有国际合著者，这可能反映了一种将国内研究活动和出版放在首位的战略方针。

中国的免疫肿瘤学研究主要集中在全国发病率较高的解剖肿瘤部位。例如，2020年，世界卫生组织的数据显示，全球食管癌总负担的54%、全球肝癌总负担的45%和全球胃癌总负担的44%发生在中国。来自中国的免疫肿瘤学研究出版物主要集中在这些癌种上。例如：通过分析2012-2021年以肿瘤发病部位进行汇总的全球免疫肿瘤学出版物，中国食管癌占据了全球食管癌出版数量的39%，肝癌的比例为32%，胃癌的比例为23%。相应地，在中国患病率较低的癌种中，免疫肿瘤学的产出较低。例如，中国仅占恶性黑色素瘤免疫肿瘤学出版物的4.3%，该领域的研究一直由欧洲（即欧盟国家和英国）和美国主导。中国如此专注的产出可能反映了中国的战略。即在美国和欧洲国家占主导地位的免疫肿瘤学相关研究中，相关癌症研究应避免正面竞争。然而，随着ICIs的发展，这种模式可能会发生变化，相较于在美国和欧洲开发药物，在中国进行ICIs研发，有可能提供有效且潜在的更便宜的替代品。例如，度伐利尤单抗已在美国、欧洲和中国获得批准，用于治疗基于铂类化疗和放疗后没有疾病进展的不可切除3期非小细胞肺癌。在中国，舒格利单抗也获得了相同适应症的许可，且价格低于度伐利尤单抗。

截至2022年12月，已有9种ICI药物获得FDA的批准。ICI药物临床试验研究的全球总产出增加了177%，即从2012年的161篇出版物增加到2021的447篇。全球临床研究总产出的大部分（43%）集中在pembrolizumab、nivolumab和ipilimumab上。欧洲和美国主导的这九种ICI药物相关临床免疫肿瘤学研究，只有7%的出版物有中国合著者。此外，来自中国的患者只占少数，在获得FDA批准的ICI关键试验中，总招募比例（<10%）较低。与这一发现相符的，仅在中国获得上市授权的八种中国ICI药物（即没有同时获得美国食品药品监督管理局或欧洲药品管理局的批准），中国作者的贡献微乎其微，只有不到6%的论文有来自欧洲和北美地区的作者。用于批准中国唯一授权的ICI药物的关键试验大量（>50%）从中国招募患者，23个记录的试验地点中有19个（83%）仅在中国。

中国肿瘤学领域创新的加速对于如何有效应对日益增加的肿瘤负担，是一种兼顾成本-效益，同时确保癌症患者获得有效治疗的途径。在过去的十年中，采取了一系列行动来促进癌症药物的开发和加强医疗创新，显然有明显的好处。

2005年至2020年间，78种癌症药物对应141种适应症在中国获得授权。此外，进展似乎正在加速。例如，自2021以来，中国批准了首个皮下PD-L1抗体（恩沃利单抗）和首个靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体（卡度尼利单抗）。癌症的创新并不局限于免疫肿瘤学领域，在小分子开发（如阿美替尼）和CAR-T（如relmacabtagene autoleucel）方面也出现了类似技术进步的迹象。尽管这些创新在中国很重要，但其全球效应尚待观察。

许多较小的国家药品监管机构，如拉丁美洲和加勒比国家的监管机构，使用美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的监管决定来批准新的药品，中国类似情况也是可行的。美国食品药品监督管理局最近未能批准信迪利单抗，部分原因是单一国家（仅限中国）临床数据的不可接受性，在中国肿瘤学创新的全球化过程中，可能存在更广泛的地缘政治考虑。然而，这种情况可能只是暂时的。尽管基本癌症药物的供应严重不足，但全球对免疫肿瘤药物的需求正在增加，特别是在中等收入国家。更激进的定价策略，提供越来越多负担得起的中国免疫肿瘤药物的时代可能不远了。

参考文献

www.thelancet.com/oncology Vol 24 May 2023