康宁杰瑞Her2双抗获得突破疗法，梳理双抗/小分子/ADC

近期创新药持续释放利好，也迎来一波股市上涨小高潮，观棋不语真君子，对此不评论。我只继续观察该行业的发展脉络，梳理既往关注的赛道和产品，持续深耕输出。

——快 讯——

HER2(人表皮生长因子受体2)是重要的癌症驱动基因，在多个癌种当中高度表达，其中肺癌检出率约2.5%，乳腺癌检出率约15%~25%，胃癌检出率约20%，胆管癌检出率约20%，卵巢癌检出率约27%，子宫内膜癌中检出率可以达到18%~80%。无论是单抗还是ADC，Her2靶点引领了肿瘤治疗赛道的革新，而在小分子，双抗，双抗ADC赛道，是否会出现新的重磅产品呢？

Her2双抗

2023年11月6日，深耕双抗赛道的康宁杰瑞制药发布公告公布，自主研发的Her2双抗KN026获得CDE授予的突破性疗法认定：KN026联合化疗用于一线标准治疗(曲妥珠单抗联合化疗)失败的HER2阳性胃癌/胃食管结合部癌患者。

值得一提的是，该项突破性治疗药物认定申请由公司全资附属公司

江苏康宁杰瑞生物制药有限公司

及

石药集团有限公司(01093.HK)全资附属公司上海津曼特生物科技有限公司

共同提交。为何会有石药的身影，新闻可以追溯到2021年8月23日，石药集团（1093.HK）公告，集团全资附属公司上海津曼特生物科技有限公司（津曼特生物）已与康宁杰瑞生物制药（9966.HK）全资子公司江苏康宁杰瑞生物制药有限公司（江苏康宁杰瑞）于2021年8月23日订立协议（该协议），内容有关江苏康宁杰瑞在研产品

KN026（一种靶向HER2的双特异性抗体）（该产品）在乳腺癌及胃癌（该领域）的独家开发及商业化授权

。

KN026研究布局

目前，除了在Her2+胃癌领域有所布局以外，KN026也布局了Her2+乳腺癌领域。

KN026 是康宁杰瑞采用具有自主知识产权Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发的HER2双特异性抗体，可同时结合 HER2的两个非重叠表位，导致HER2信号阻断。

在2023年ESMO大会上也报道了两项乳腺癌领域的研究报道，poster整理如下，不再解读。

持续关注KN026的后续进度。

Seagen、Zymeworks的HER2双抗及小分子连获利好

Seagen、Zymeworks公司是我一直关注的国外技术领先的Biotech企业，国内知晓这两家公司，应该很大原因源自于其与科伦博泰、百济神州的产品合作项目。Seagen长于ADC，Zymeworks专于双抗，而在Her2这个靶点，两家企业都有布局且迎来利好。

2023年1月19日，Seagen公司宣布FDA已加速批准妥卡替尼联合曲妥珠单抗二线治疗人表皮生长因子受体2 (HER2) 阳性结直肠癌（mCRC）成人患者的新适应症上市，成为首个获FDA批准专门针对HER2阳性结直肠癌的疗法。

妥卡替尼是一种口服小分子HER2激酶抑制剂，可抑制HER2及HER3磷酸化，进而抑制下游MAPK和AKT信号通路和细胞生长（增殖），并在表达HER2的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。

在体内（在活生物体中），妥卡替尼抑制了过度表达HER2的肿瘤生长。妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合与单独使用任何一种药物相比在体外和体内均显示出更优的抗肿瘤活性。

1月20日，Jazz Pharmaceuticals和Zymeworks共同宣布，其联合开发的在研双特异性抗体Zanidatamab与化疗组合疗法在临床2期试验当中展现积极结果。

分析显示，接受此组合疗法作为一线疗法的转移性HER2阳性胃食管腺癌（mGEA）患者的总生存率达84%。此组合疗法的关键临床3期试验正在进行中，预计于2024年公布结果。

Zanidatamab是一种具有新作用机制的HER2靶向在研双特异性抗体，可靶向HER2蛋白上两个不重复的抗原表位。

Zanidatamab与HER2的结合可以阻断其信号传递、促进HER2自细胞表面移除，并已显示在几种表达HER2的癌症中具抗肿瘤活性，无论是通过单药治疗还是与化疗和其他药物联合治疗。Zanidatamab获FDA授予快速通道资格、孤儿药资格治疗胃食管腺癌，并在中国获得突破性疗法认定。

但Zymeworks却遭遇重创，在研的

HER2双抗ADC新药ZW49

治疗实体瘤的I期临床数据不达预期，股价暴跌近50%。

HER2 ADC

为何HER2靶点已经开始在做小分子和双抗了，源自于HER2单抗和ADC已经非常内卷了，只能另辟蹊径。

近年来，随着ADC技术的成熟，Her 2靶点的ADC药物，如T-DM1和DS-8201（T-DXd），已经在HER2阳性乳腺癌领域得到应用，效果卓著。

HER2 ADC在HER2低表达肿瘤中的作用模式  以具有可切割连接子的ADC（抗体偶联药物）在HER2低表达肿瘤患者体内的经典作用模式为例，ADC药物的作用机制如下：

单克隆抗HER2抗体与肿瘤细胞表面表达的HER2受体结合，形成ADC-HER2复合物；

ADC-HER2复合物通过细胞内吞作用被肿瘤细胞内化；

细胞内的溶酶体蛋白酶切割连接子，药物有效载荷被释放；

化疗药物可导致肿瘤细胞死亡的细胞毒性效应。

尽管肿瘤细胞上的HER2抗原密度较低，但较高的药物抗体比可以提高抗肿瘤疗效。 另外，就是旁观者杀伤效应：利用可切割的连接体，ADC可以被设计成促进化疗药物从靶细胞释放到细胞外周边的类型，从而杀死周围细胞，这些细胞可能表达也可能不表达ADC靶抗原，实现最大化清除肿瘤细胞的作用。

最为值得一题的是第三代ADC药物DS-8201，由阿斯利康和第一三共联合研发，通过将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂链接，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部。DS-8201的DAR高达8，即一个抗体分子上可偶联8个化疗药物（Dxd）。在乳腺癌和胃癌领域，展示出非常优异的治疗效果。 

DS8201结构示意图 

DS-8201惊人的临床疗效正在改变传统ADC领域低DAR搭配高毒性Payload的设计理念，高DAR搭配中毒性Payload或许是未来的发展方向。 而之前一段时间没，还有不少企业涉及双抗ADC，浅看下文：

双抗ADC药物的进展及隐患！

——

总 结

——

写到这里，我脑海中闪现出PD-1靶点的内卷历程。HER2首先是曲妥珠单抗的获批上市，开启了大分子靶向肿瘤治疗时代。HER2 ADC赛道成为HER2单抗的技术迭代产品，赛道拥挤，被罗氏长期把控，直到阿斯利康的DS-8201的横空出世，才打破了罗氏在HER2疾病治疗领域的垄断地位。其他企业，只能从HER2 小分子、HER2 双抗等产品形势上进行差异化竞争。一如当下的PD-1赛道，从PD-1抗体的内卷，到PD-L1 小分子、PD-1为靶点的双抗，掌握了研发领域的规律，看待产品的技术迭代就很容易了。