医药生物阿尔茨海默病深度报告：诊疗终现双突破，蓝海市场正起航
报告出品方：兴业证券
以下为报告原文节选
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1. 病理学和流行病学
痴呆（dementia）是由于脑功能障碍而产生的获得性和持续性智能障碍综合征，变性病性痴呆是指大脑出现退行性病变的痴呆类型。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）属于变性病性痴呆，患者数量约占痴呆的 60~70%。AD 的显著特征是β-淀粉样蛋白和Tau蛋白在大脑中积聚到阻碍正常认知功能，通常表现为记忆、抽象思维、判断、行为和情绪的变化，并最终干扰对身体的物理控制。
阿尔茨海默病和血管性痴呆的早期症状鉴别比较容易，到晚期鉴别比较困难。二者发病机制不同，AD 由神经系统病变导致，而 VD 与血管疾病引起，此外两类患者在发病速度、流行病学、发展进程、高风险因素、症状和治疗方面仍有所差异。
1.1. 病理学
阿尔茨海默病涉及多种病理生理变化，发病机制多元化且尚无定论，包括β淀粉样蛋白级联假说、Tau 蛋白假说等。
1.1.1. β淀粉样蛋白级联假说
β淀粉样蛋白级联假说是 AD 最流行的假说。随着年龄的增长或β和γ分泌酶的功能异常，导致 APP（淀粉样蛋白前体蛋白）产生过多 Aβ到神经元胞外沉积（经历 Aβ42 单体-Aβ42 寡聚体-Aβ斑块形成-Aβ神经元胞外沉积），诱发线粒体损伤，破坏系统稳态并导致突触功能障碍，部分研究表明 Aβ神经毒性是由可溶性淀粉样蛋白低聚物而非不溶性聚集体介导的。β淀粉样蛋白级联假说强调 Aβ寡聚体及淀粉样斑块的形成对神经变性的作用，目前争议主要在于具体致病因素的认定，也有学者认为可溶性 Aβ的消耗或为致病因素。
β淀粉样蛋白级联假说的争议来源于一项发表在 Neurology 的研究，结果表明出
现细微认知困难的人群大脑中淀粉样蛋白的沉积速度更快，但斑块浓度无差异；
在淀粉样蛋白大量沉淀之前，细微认知困难人群的神经退行性病变就已经开始。
EClinicalMedicine 上的一篇研究表明认知障碍可能是由于可溶性淀粉样蛋白β肽
的减少而不是淀粉样蛋白斑块积累，认为 AD 的未来治疗方法可以着眼于把这些
脑可溶蛋白补充到正常水平。
2022 年 Sylvain Lesné 被 Science 认定为学术不端，他认为寡聚体 Aβ*56（56
kDa）或为致病因素，但有几个实验室试图找到 Aβ*56 都失败了。事实上这种低
聚物不稳定，会自发地转化为其他低聚物类型。即使经过纯化工作，样品中也可
以存在多种类型，因此很难说任何认知影响都是由于 Aβ*56 单独引起的（假设
它存在)。但 Aβ在 AD 的发病机制中的作用已经被众多基因、生物标志物和病理
研究所证实，所以并不意味着整个 Aβ致病假说被推翻，而仅意味着 Aβ*56 细
分领域的完全崩塌。
1.1.2. Tau 蛋白假说
Tau 蛋白是一种微管相关蛋白。在正常情况下，Tau 蛋白主要集中于神经元轴突
中。由于正常情况下可溶性的 Tau 蛋白可与微管蛋白结合促进微管的稳定，而在
AD 患者脑中，高度磷酸化的 Tau 蛋白会由可溶转变为不可溶同时高度聚集。这
不但会使其自身微管结构损失，丧失其正常的功能作用，而且会导致突触蛋白失
去功能和神经退行性病变引起神经纤维缠结（NFTs），Tau 蛋白的磷酸化与 AD
患者病程中的认知功能缺失密切相关。
xP-tau181 已经被认为是 NFT 的标志物，用于支持临床 AD 的诊断和轻度认知障碍的预测，包括 P-tau181、P-tau217 和 P-tau231 在内的很多磷酸化的 P-tau 都显示它们有具有成为 AD 诊断标志物的潜能。
1.1.3. 其他假说
其他机制还包括基因突变假说、胆碱能损伤假说、氧化应激假说、神经炎症假说、雌激素缺乏假说、传染病假说、肠道微生物群破坏假说和自噬缺陷假说等，诸如此类的机制也为 AD 的干预提供了新颖的治疗方案。
1.2. 流行病学
1.2.1. 痴呆患者数量预测
2019 年全球痴呆患者数量达到 5500 万人。假设在未来几十年特定年龄的患病率没有变化，并应用联合国人口预测，预计到 2030 年将有大约 7800 万人患有痴呆症，CAGR（2019 至 2030）为 3.2%；到 2050 年该数值将攀升至 1.39 亿人次，CAGR（2030-2050）为 2.9%。
根据 2020 年第七次全国人口普查，国内 60 岁及以上人口和 65 岁以上人口共 264018 766 人及 190 635 280 人，分别占人口的 18.70%和 13.50%。与 2010 年相比，中国老龄化人口增长更快，与老龄化相关的疾病的发病率和死亡率明显更高。
与此同时，阿尔茨海默病发病率持续上升，其社会和经济负担正在放大，给中国城乡居民带来重大的医疗和社会问题。根据一项 2015 至 2018 年的全国横断面研究，中国有 1507 万 60 岁以上的患者患有痴呆，其中 AD 患者 983 万人，血管痴呆 392 万人，其他形式痴呆患者 132 万人。此外，60 岁以上人群中轻度认知障碍（MCI）的患病率为 15.5%，患病人数达到 3877 万人。一项全国性研究显示，2015年中国 AD 患者年度治疗费用为 1677.4 亿美元，预计到 2050 年将增加至 1.8 万亿美元。然而国内的 AD 诊断和治疗率仍然很低，医学专家少，公众意识较低。因此，在政府的领导下，加强 AD 的预防和治疗迫在眉睫。
王英全等人将近年(2015-2018)全国不同年龄组阿尔茨海默病合并患病率与未来人口相结合，预测我国 2050 年老年人阿尔茨海默病患病情况，预计到 2050 年国内60 岁以上 AD 患者数量将达到 3003 万人。结合该计算结果的增速情况，本文预测了国内 60 岁以上 MCI 的患者数量，预计到 2050 年将达到 8029 万人，CAGR为 2.5%。
1.2.2. 与痴呆相关的 12 个风险因素
1） 其中三个是不可改变的，包括年龄增长，女性性别和父母家族史。衰老伴随着大脑的变化，包括全身萎缩，尤其是海马体，淀粉样蛋白β的产生和降解不平衡，炎症的激活以及与记忆相关的区域中神经元的虚弱。女性患病率增加可能是由于绝经后雌激素和相关激素的减少，以及大脑结构的差异。父母痴呆史可能会增加该疾病的遗传易感性。
2） 九个风险因素可以改变，包括生活在农村环境、受教育年限较少和独居。农村地区的教育时间比城市地区短，这可能解释了痴呆患病率的差异，支持了更长的教育可能会增加大脑认知储备的观点；较差的医疗支持、不健康的饮食和农村地区较高的合并症率也可能是造成差异的原因；婚姻状况也与痴呆有关。
终止婚姻或失去配偶可能会导致孤独和沟通或互助减少，这是损害老年人认知的因素；吸烟、高血压、高脂血症、心脑血管疾病等危险因素和合并症与痴呆密切相关；脑卒中可直接诱发血管痴呆，也可引发阿尔茨海默病致病机制，促进疾病发作。控制这些可改变的风险因素将允许更好地控制痴呆。
1.2.3. 中国痴呆患者特征
1）中国痴呆患者中女性患病率是男性的 1.8 倍。《中国阿尔茨海默病报告 2022》显示，中国男性患病率为 669.3/10 万，而女性为 1188.9/10 万，这与女性的激素水平变化和基因差异相关。高龄后，性别（女性）是迟发性阿尔茨海默病（AD）的主要危险因素。虽然 AD 并非女性所独有，但女性约占 AD 痴呆患者的三分之二，绝经后妇女占比超60%。有研究通过对40-65岁男性和女性患者进行对比后发现，女性组表现出更高的 PiB β淀粉样蛋白沉积，更低的 FDG 葡萄糖代谢和更低的MRI 灰质和白质体积（p < 0.05），结果与年龄无关，并且在使用年龄匹配组时仍然显著。绝经状态是与观察到的大脑生物标志物差异最一致和最密切相关的预测因子，其次是激素治疗、子宫切除术状态和甲状腺疾病。早在 2021 年，首都医科大学宣武医院卢洁教授团队研究发现，女性携带一个特定载脂蛋白（APOEε4）等位基因即可导致脑内特定蛋白（tau 蛋白）聚集增加，从而更容易患病；而男性携带两个特定等位基因时脑内特定蛋白聚集才会明显增加。
2）中国的痴呆患者中农村患病率显著多于城市。我国痴呆及轻度认知障碍的患病率均表现为农村地区相对较高，这可能与农村的受教育程度相对低、医疗水平相对落后和合并症率高有关。
3）AD 已跃升为中国第 5 大死亡原因。《中国阿尔茨海默病报告 2022》显示，2019 年我国 AD 及其他痴呆患者年龄标化的患病率达 788.3/10 万（全球为 682.5/10万），因此导致的死亡人数约 32 万（全球为 162 万人），年龄标化的死亡率为23.3/10 万（全球为 22.9/10 万人），均高于全球平均水平，呈现高患病率和高死亡率的“两高”特点。同时，报告也指出，我国因 AD 导致死亡的顺位从 1990 年时的第 10 位上升至 2019 年的第 5 位，AD 导致的疾病负担伤残调整寿命年从 1990年的第 27 位上升至 2019 年的第 15 位。以上结果均提示，1990 年~2019 年我国AD 及其他痴呆的患病率和死亡率高，相关疾病负担亦高，并呈现明显上升趋势。
2. 诊断与治疗
2.1. 诊断方案
在出现典型症状前 20 多年，患者的脑组织就可能发生一系列的病理生理改变，在此过程中出现的轻度认知障碍（MCI），即 AD 源性 MCI。AD 患者从轻度到重度进展平均需要 8-10 年，而从轻度认知障碍发展为轻度痴呆，平均只要 2-6 年的时间。把握这一治疗的黄金窗口期，及时诊断干预，可极大延缓疾病进展。老年人AD 早筛，可通过 AD-8 量表、声纹检测、血液检测的方法，结合 AI 人工智能整合多组学数据，筛查出早期患者，并为患者制定后续治疗康复计划，对每位患者进行全治疗周期管理。
2.1.1. 诊断标准
AD 的早发现、早干预有助于改善认知和减缓病程。AD 检测时机分为临床前 AD阶段（PCAD；Pre-MCI）和 MCI 阶段（轻度认知障碍）/痴呆阶段。临床前 AD 阶段（PCAD；Pre-MCI）可能长达 15-20 年，无任何症状出现，可检测到 AD 病理的生物标志物（比如 Aβ42 和 Tau 蛋白，仅病理性生物标志物）。MCI 阶段（轻度认知障碍）或痴呆阶段可检测到神经心理及病理性生物标志物。患者在 MCI 阶段，早发现、早干预，有助于改善认知功能并减缓 MCI 向认知障碍的真正转变。
轻度认知障碍前期生物标记物的研究进展和人工智能在 AD 诊断中的应用，逐步成为国内外学术界关注的热点。
血液标志物检测或将进入 AD 诊断指南，但生物标志物的参考值仍未确定：国际临床医生和研究人员委员会在 2023 年 7 月 16 日发布了新修订的阿尔茨海默病诊断指南草案（NIA-AA Revised Clinical Guidelines for Alzheimer’s），其中包括在临床设置中使用基于血液生物标志物检测的建议。瑞典在三月份的 ADPD 会议上发表的研究表明，生物标志物比初级保健医生的分析更可靠。本次新修订中，指南撰写组未指定生物标志物的参考值，确切标准应等待日后学界研究明确，这对诊断准确性的挑战非常大，因此《修订版 NIA-AA 指南》给出了 3 条防止误诊的保护性措施。
1) 只有经过严格验证的生物标志物（血、脑脊液或 PET）才可应用于临床诊断；
2) 建议对所有生物标志物阈值附近的结果行保守解释
3) 生物标志物不应单独使用，一切应该以临床为导向
--- 报告摘录结束 更多内容请阅读报告原文 ---
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