JCO丨一线mNSCLC，双免对比化疗5年生存结果公布
——双免组合去化疗治疗mNSCLC？——
研究目的
研究者披露了CheckMate 227第1部分的5年结果，其中nivolumab联合ipilimumab与化疗相比，无论PD-L1表达状态如何，转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者的总体生存率（OS）都有所提高。
图1. CheckMate 227 CONSORT图
研究方法
无EGFR突变或ALK突变，PD-L1≥1%或<1%（N=1739）的Ⅳ期/复发性非小细胞肺癌成年患者被随机分配；
PD-L1≥1%的肿瘤患者被随机分为一线nivolumab联合ipilimumab、单用nivolumib或化疗；
PD-L1<1%的患者被随机分为nivolumab联合ipilimumab、nivolumba联合化疗或化疗；
终点包括疗效、安全性和生活质量（QoL）的5年探索性结果。
研究结果
至少随访61.3个月，nivolumab联合ipilimumab与化疗的5年OS率分别为24% vs. 14%（PD-L1≥1%），19% vs. 7%（PD-L1<1%）;
中位缓解持续时间为24.5个月 vs. 6.7个月（PD-L1≥1%）, 19.4个月vs. 4.8个月（PD-L1<1%）;
存活5年的患者中，66%（PD-L1≥1%）和64%（PD-L1<1%）的患者在5年时间节点中，在停用nivolumab联合ipilimumab方案后，并没有采用其他系统全身抗肿瘤治疗。
即使由于治疗相关的不良事件而停用nivolumab联合ipilimumab双免方案，患者的生存率继续提高，5年OS率为39%（合并PD-L1≥1%和<1%患者）。
通过5年的随访，接受nivolumab联合ipilimumab治疗的5年存活患者的QoL与普通美国人群相似。未观察到新的安全信号。
研究结论
所有患者均停止免疫治疗≥ 3年来，与化疗相比，nivolumab加ipilimumab双免组合方案，增加了患者的5年生存率，包括长期、持久的临床获益，且不论患者PD-L1表达状态如何。
这些数据支持nivolumab加ipilimumab作为mNSCLC患者的有效一线治疗选择。
——PD-1/CTLA-4双抗在肺癌领域的探索——
O+Y为代表的PD-1联合CTLA-4的组合方案，已经在诸多实体瘤领域取得突破，本次更是在mNSCLC领域进行一线对比化疗，展示出很好的疗效。而近年来，随着双抗赛道的火热，PD-1/CTLA-4双抗（卡度尼利单抗）已经实现了上市，从理论到应用实现了突破。也跟踪到PD-1/CTLA-4双抗在肺癌领域有研究探索，整理如下，以飨读者。
MEDI5752（PD-1/CTLA-4双抗）
阿斯利康开发的MEDI5752 是一款PD-1/CTLA-4 双抗，旨在优先与PD-1+的激活T细胞上表达的CTLA-4 结合，从而在控制毒性的情况下增加T细胞增殖。在2022 年ESMO 大会上，这一疗法一线治疗非鳞状NSCLC 的最新临床试验结果公布。
在这项1b/2 期临床试验中，患者在接受化疗后，随机接受MEDI5752/ 化疗组合，或者获批PD-1 抗体/ 化疗组合的治疗。试验结果显示，在接受剂量为1500 mg （每3 周一次）MEDI5752 治疗的患者组中，患者的中位缓解持续时间（DOR ）为20.5 个月，活性对照组为9.9 个月。MEDI5752 组的中位无进展生存期（PFS ）为15.1 个月，活性对照组为8.9 个月。MEDI5752 组在总生存期方面也表现出优势。
在PD-L1 表达水平小于1% 的患者中，MEDI5752 组的DOR 、PFS 和OS 也都更长。具体数值请见下图。
MEDI5752/ 化疗组合的疗效数据
不过在1500 mg 剂量下出现的3 级以上治疗相关不良事件（TRAE ）和由于治疗相关不良事件导致治疗中止的患者比例均达到70% ，因此研究人员探索了750 mg 的剂量。在这一剂量下，患者的客观缓解率（ORR ）达到44% ，在PD-L1 表达小于1% 的患者中达到48% 的ORR 。同时安全性特征获得改善，3 级以上TRAE 比例下降为32% ，因不良事件中止治疗的患者比例下降到20% 。也要密切注意双抗的安全性问题。
卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）
作为全球首款上市的肿瘤免疫双抗，康方生物的卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4）在肺癌领域的探索，聚焦的是一线标准治疗失败的广大市场人群，也符合近年来FDA和CDE对双抗领域的要求，防止过度内卷，解决PD-1抗体尚未满足的临床需求。
在肺癌领域，PD-1/L1抑制剂联合化疗已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗，但超过70%的患者在一线PD-1/L1抑制剂联合治疗1年后发生疾病进展。对于一线免疫治疗联合化疗治疗后疾病进展的NSCLC患者，标准治疗为多西他赛单药，无进展生存期约为4个月，总生存期约10个月。亟待更为有效的治疗方案的出现。而双抗依托于本身良好的安全性，可以尝试与其他不同作用机制的药物进行联合使用，实现双效协同的效果。
2022年3月8日，康方生物宣布卡度尼利单抗获得CDE批准，开展联合多西他赛在PD-1/L1抑制剂和含铂双药化疗治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者中的II期临床研究，该研究为一项开放性、多中心的II期临床研究。
2022年3月2日，康方生物宣布，公司与微芯生物达成合作协议，建立临床研究合作伙伴关系，共同开展PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利联合西奥罗尼治疗一线含铂化疗联合PD-(L)1抑制剂治疗方案进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ib/II期临床研究。
——总 结——
无论是O+Y为代表的双免组合方案，还是已经上市的PD-1/CTLA-4双抗（卡度尼利单抗），在研的PD-1/CTLA-4双抗（MEDI5752），在全球都是高发的肺癌领域，皆有所突破。犹记得当年K药反超O药的癌种选择也是肺癌，在进展迅速的免疫获益的肺癌领域，期待双抗及双免联合方案更多的研究探索。
参考文献
1. Brahmer JR, Lee JS, et al. Five-Year Survival Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab Versus Chemotherapy as First-Line Treatment for Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer in CheckMate 227. J Clin Oncol. 2022 Oct 12:101200JCO2201503. doi: 10.1200/JCO.22.01503. Epub ahead of print. PMID: 36223558.
2. 2022 ESMO，CDE公告。
