肥胖驱动食欲，食欲导致肥胖，形成恶性循环——大脑中调控新机制
肥胖，既是一种特征，也是一种疾病，肥胖是世界卫生组织确定的十大慢性疾病之一，肥胖者更易患代谢性疾病、心脑血管疾病、慢性肾脏病等，甚至是多种癌症的重要危险因素。虽然许多因素会影响肥胖的发展，但饮食模式和身体活动水平是关键因素。
2023年5月17日，圣文森特医院Herbert Herzog和Lei Zhang团队在Cell Metabolism（IF=31）在线发表了题为“Agrp-negative arcuate NPY neurons drive feeding under positive energy balance via altering leptin responsiveness in POMC neurons”的研究论文，该研究发现，高脂肪饮食（HFD）或遗传性肥胖瘦素受体缺陷小鼠诱导的正能量平衡，导致NPY2R表达升高，特别是在propropiomanocortin (POMC)神经元上，这也改变了瘦素反应性。
神经肽Y（NPY），广泛分布于哺乳动物中枢和外周神经系统，它能够促进食欲，并因此成为节食药物的靶点。当摄入能量低于消耗能量时，大脑会产生更高水平的神经肽，促进进食行为并减少能量消耗。相反，神经肽水平就会降低，抑制进食。
大脑的下丘脑区域已经发展出一个复杂的神经元调节网络来协调控制摄食和能量稳态。这个系统有能力感知体内储存的能量，并调整食物摄入和燃料消耗，使体温和体重在一段时间内保持合理的恒定。这些过程的首要调节者是下丘脑内的神经肽Y (NPY)神经元。
具体来说，弓状核（ARC）中的NPY受到负能量平衡的强烈上调，长期向ARC中添加NPY并与自由获取食物相结合，会引发进食的强烈增加和EE的减少，最终导致肥胖的发展。在正能量平衡条件下，ARC NPY水平降低，但矛盾的是，由于未知的原因，这些较低的NPY含量似乎仍然能够驱动进食。
在本研究中，研究人员分析了小鼠模型中产生NPY的神经元细胞，包括AGRP和POMC，AGRP神经元在摄食调控中起到重要作用，而POMC神经元与能量平衡和食欲调控密切相关。正常情况下，AGRP神经元通过调整POMC神经元对瘦素的反应性来促进摄食行为。瘦素是一种由脂肪细胞分泌的激素，它在调控食欲和能量代谢中发挥重要作用。
研究人员发现，在小鼠肥胖期间，摄入能量低于消耗能量时，有15%的AGRP神经元并没有关闭NPY的产生，进而影响到POMC神经元对瘦素的反应性。研究发现，在肥胖的情况下，食欲主要是由这一小部分神经元产生的NPY驱动的。此外，这些细胞不仅产生NPY，而且还产生信号物质改变了POMC神经元对瘦素的反应性，从而增加摄食行为的发生。进一步，研究人员通过抑制AGRP神经元，测试了它们对食欲的影响，发现抑制Agrp神经元的功能会导致食物摄入量减少，并表明这些神经元在摄食行为调节中的关键作用。
该研究旨在确定AGRP-ARC NPY神经元群体对摄食行为和能量稳态控制的不同方面的具体功能贡献，并探讨正能量平衡下NPY水平改变促进摄食的潜在机制驱动因素。为此，该研究利用多种转基因小鼠模型和综合表型模式，利用设计药物特异性激活的化学遗传设计受体(chemogenetic designer receptor, DREADD)、光遗传操作以及翻译核糖体亲和纯化(TRAP) RNA-seq分析来解读它们的具体作用。
这些研究表明，在基线条件下，来自AGRP阳性神经元的NPY主要通过低亲和力的突触后NPY1R/NPY5R信号传导来控制进食和能量稳态。然而，在长时间能量过剩的情况下，如肥胖，进食主要由来自AGRP阴性NPY神经元的NPY驱动，优先通过位于POMC神经元上的高亲和力NPY2R信号传导。
本研究显示，肥胖驱动食欲，食欲导致肥胖，形成恶性循环。大脑中的一组细胞，当体内存在多余脂肪时，会启动大脑的变化，产生刺激食欲的分子，还使大脑对食欲分子更加敏感，在肥胖期间促进食欲。
总 结
综上，在肥胖的时候，大脑会产生刺激食欲的分子，从而进一步促进了食欲。本研究有助于我们更好地了解大脑中干扰平衡能量代谢的机制，开启了阻断额外的、更敏感的NPY受体的可能性，从而为寻找抗肥胖药物提供了新的方向。
参考文献
Qi Y, Lee NJ, Ip CK, Enriquez R, Tasan R, Zhang L, Herzog H. Agrp-negative arcuate NPY neurons drive feeding under positive energy balance via altering leptin responsiveness in POMC neurons. Cell Metab. 2023 May 10:S1550-4131(23)00177-8.
编译作者：楠星（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
