安斯泰来CLDN18.2单抗在中国申报上市，汇总国内研发进度
随着时间的推移，很多在资本助推起来的Biotech或所谓的Biopharma公司，逐步感受到创新药赛道如若没有后续产品将陷入怎样的无故事可讲的尴尬处境。从双抗ADC到其他潜在明星靶点ADC的概念的提出到I期试验的探索，无不凸显着创新产品概念与实际的差距。在后PD-1时代的潜在明星靶点，Claudin18.2、CD47无疑都是极具幻想的靶点。且在Claudin18.2抗体III期研究成功利好基础上，也有企业在布局Claudin 18.2双抗和ADC，甚至CAR-T也有企业在研发。整体而言，风险和机遇并存。
——CLDN18.2赛道快讯——
8月1日，CDE官网显示，安斯泰来注射用佐妥昔单抗（zolbetuximab）上市申请获受理，用于治疗胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者。这是国内首款申报上市的CLDN18.2单抗。此外，佐妥昔单抗已在美国、欧洲和日本申报上市。
该新药上市申请主要基于两项III期SPOTLIGHT研究和GLOW研究临床试验的结果。
两项研究的成功，也让一众在研CLDN18.2的企业有了进一步加注的信心。下表汇总了目前为止Claudin 18.2在研项目信息：
资料来源：ClinicalTrials，CDE，各公司官网
——快 讯——
2023年，随着安斯泰来Claudin18.2抗体Zolbetuximab胃癌III期成功的持续发酵，Claudin18.2靶点单抗、ADC、CAR-T、双抗研发进度陡然加速。
且在CD47/CLDN18.2双抗领域，更是累积了四款进入临床I期阶段的双抗。
2023年7月4日，CDE官网显示，康方生物AK132注射液（CLDN18.2/CD47注射液）临床试验申请获受理。
2022年CLDN18.2赛道讯息
2022年12月8日，荣昌生物宣布：公司注射用RC118获得美国食品药品监督管理局（FDA）颁发的两项孤儿药资格认定，分别针对胃癌（包括胃食管交界癌）和胰腺癌适应症。注射用RC118是荣昌生物自主研发的创新型抗体偶联药物（ADC），用于治疗Claudin 18.2表达阳性的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤患者。该产品于2021年9月获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的I期临床试验批件。目前，正在进行剂量爬坡研究，并表现出良好的安全性与耐受性。
2022年11月17日，安斯泰来宣布Claudin18.2抗体Zolbetuximab+化疗联合治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性的复发性转移性胃癌的三期临床SPOTLIGHT达到主要终点。
2022年10月1日，信达生物IBI343的临床试验申请获得NMPA受理。IBI343是信达生物内研首款ADC，靶点为claudin18.2，具有旁观者效应，能够杀伤抗原低表达癌细胞。由此可见，信达生物也开始布局已经有内卷趋势的claudin18.2靶点，且是以ADC的药物形式。
——Claudin 18.2 靶点研发加速内卷——
Claudin 蛋白结构
在介绍Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶点前，首先得介绍Claudins，Claudins是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年发现。Claudins蛋白家族共有24个成员，具有4个跨膜结构域。其中，NH2端和COOH端位于胞内，具有两个胞外环。这种结构使得Claudins紧密蛋白家族能够有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性，从而有效调控细胞旁通透性和电导。
有研究表明，Claudin蛋白表达的改变会导致紧密连接功能受损，影响信号传导途径，并在某些上皮癌中起到促肿瘤作用。正常组织由于细胞间紧密粘连, 抗体药物极难与其结合。然而, 癌细胞组织间隙的松散结构却使CLDN18.2暴露于蛋白类大分子药物下变成可能, 因此CLDN18.2是一个理想的新一代抗肿瘤治疗靶点。此外，不同的Claudin蛋白在正常组织中的表达谱也有差异。以胃癌为例，Claudin 18.2特异地表达在分化的胃黏膜上皮细胞，但在胃干细胞区不表达。虽然基于HER2的胃癌靶向药物已获批多款，但胃癌患者的HER2阳性突变率很低，大约只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%，具有更广泛的患者获益可能。所以，Claudin 18.2靶点竞争激烈，是有原因的。
CLDN18.2/CD47双抗
除了CLDN18.2这个靶点在胰腺癌高表达之外，与CD47在胰腺癌的高表达有关。特别是在既往的文献解读中有发现，90%胰腺癌中高表达的KRAS信号与CD47紧密相关。
——致癌KRAS信号通过激活CD47驱动肺腺癌逃避先天免疫监视——
对于具体的研究过程不再详述，主要探寻机制。在探究KRAS突变上调CD47表达的分子机制的过程中，研究团队首先发现CD47存在由miR-34a介导的转录后调控现象，接下来验证了KRAS突变对miR-34a的负调控作用，随后通过一系列的分子生物学和药理学实验，该课题组证明突变的KRAS通过激活PI3K-STAT3信号从而抑制miR-34a的表达，进而缓解miR-34a对CD47的转录后抑制作用，最终导致CD47在肺腺癌细胞中出现异常的高表达。
KRAS modulates CD47 expression through the PI3K-STAT3-miR-34a signaling axis
（A） MEK和PI3K抑制对MEF和H358细胞中CD47、p-STAT3和总STAT3表达的影响。（B-F）MEF中KRAS、p-STAT3和总STAT3表达水平的蛋白质印迹分析（B）；H358细胞过度表达KRASWT或KRASG12C（C）；SK-LU-1细胞过度表达KRASWT或KRASG12D（D）；用三种KRAS siRNA转染的H358细胞（E）；或用三种KRAS siRNA转染的SK-LU-1细胞（F）。（G） KRAS突变调节CD47表达和巨噬细胞吞噬功能的信号通路示意图。
解决了机制问题，就得再解决靶点成药性问题。
CD47高表达于多种肿瘤细胞，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合释放“别吃我”信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用。靶向CD47药物单药和联合治疗在血液肿瘤和实体瘤中均显示出良好的抗肿瘤疗效。
CLDN 18.2 ADC
2021年7月8日，专注于自免及肿瘤疾病领域的Biotech企业—康诺亚生物，正式在港交所上市。研发管线中的CMG901，为为全球首个Claudin 18.2 ADC药物，由康诺亚与乐普生物旗下美雅珂联合研发。
小鼠胃癌PDX模型研究中，CMG901表现出远远优于Claudin 18.2抗体的抗肿瘤活性。
Her2在胃癌领域的成功探索，极大地促进了ADC药物的研发进展，相较于Trop2 ADC项目的接连失败，基于已成药靶点的探索，是价值回调后的稳妥选择。而胃癌患者的低Her2阳性率，让很多胃癌患者无缘Her2靶向药物，亟待新靶点新药物的惠及。Claudin 18.2靶点的高阳性率及目前的临床在研数据披露，令人振奋。期望能够在如此众多的产品类型中，成功实现商业化，惠及更多的患者。
参考文献：[1] Hua, Jiang, et al. Claudin18.2-specific chimeric antigen receptor engineered t cells for the treatment of gastric cancer. Journal of the National Cancer Institute. （2019）111（4）.[2] Gunzel, D. & Yu, A. S. Claudins and the modulation of tight junction permeability. DOI: 10.1152/physrev.00019.2012IF: 33.6 Q1 .[3] Prabhsimranjot Singh1, Sudhamshi Toom2 and YiwuHuang3，Anti-claudin 18.2 antibody as new targetedtherapyfor advanced gastric cancer，Journal of Hematology & Oncology（2017）10:105.
