NK细胞治疗脑肿瘤的研究进展

脑肿瘤仅占所有癌症的1.4%。治疗选择和生存机会取决于脑肿瘤的类型。虽然化疗、放疗和神经外科手术的进展有助于提高脑肿瘤患者的生存率，但某些类型的恶性肿瘤，如高级别胶质瘤、髓母细胞瘤和弥漫性桥脑胶质瘤，由于复发或进展，其预后仍很差。

尽管通过手术、放疗和化疗进行了积极的治疗，但许多中枢神经系统肿瘤仍然无法治愈。脑肿瘤细胞逃避免疫系统和抑制抗肿瘤免疫的能力，以及阻止大多数靶向药物到达肿瘤部位的血脑屏障，是有效治疗的重要障碍。然而，最近的临床前和转化研究表明，免疫细胞，如自然杀伤细胞（下文简称NK细胞），可能在对抗脑肿瘤中发挥关键作用。

NK细胞是一种淋巴细胞，通过释放破坏肿瘤细胞的物质来帮助对抗癌症。临床前研究表明，它们对脑肿瘤有效，在免疫疗法治疗脑肿瘤中的应用前景广阔。

脑肿瘤微环境中的NK细胞

在某些类型的脑肿瘤中，如脑膜瘤、胶质母细胞瘤、颅咽管瘤、弥漫性桥脑胶质瘤、髓母细胞瘤和室管膜瘤，NK细胞起着非常重要的作用。但是，当这些肿瘤生长时，它们会释放出阻止NK细胞正常工作的物质，包括转化生长因子β、腺苷和髓系衍生抑制细胞，降低大脑中NK细胞的抗肿瘤毒性，使得癌细胞更容易生长和扩散，增加治疗难度。在某些情况下，癌细胞甚至会使NK细胞对抗人体自身的健康细胞。

当脑瘤患者接受放疗或化疗后，脑肿瘤微环境中的NK细胞数量通常低于应有水平，并且变得更弱。这使NK细胞更难对抗癌细胞。

研究人员发现，一些NK细胞比其它细胞更能对抗癌细胞。这些NK细胞有一种叫做CD16的受体，通过它的介导，触发癌细胞的裂解。科学家们正在研究用这些NK细胞治疗脑肿瘤的方法。

在肿瘤微环境中，由于缺氧应激，NK细胞表达免疫抑制表型。但是，科学家们发现，如果NK细胞在被放入肿瘤之前暴露在正常的氧气中，它们可以更好地工作。还有一些物质可以帮助NK细胞更好地工作，如缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）。科学家们也在研究如何把NK细胞用于过继细胞治疗。

NK细胞治疗的临床前进展

科学家正致力于开发利用NK细胞治疗脑肿瘤的新方法。一种方法是将NK细胞从体内取出，并在实验室中进行扩增，然后把扩增的NK细胞放回体内，以对抗肿瘤。体外扩增的NK细胞具有靶向体外髓母细胞瘤细胞的细胞溶解能力。研究表明，它们可以在实验室和动物体内杀死癌细胞。

另一种方法是使用病毒衍生的载体来递送是一种短小的RNA分子，它可以选择性地靶向肿瘤细胞中的特定分子，使关键的内在抑制性NK细胞分子SHP-1、Cbl-b和c-Cbl基因沉默，从而提高NK细胞活性，并杀死肿瘤。

研究人员使用了一种称为日本血凝病毒包膜的病毒衍生载体，可以递送靶向PD-L1表达的siRNA，已被证明可以激活NK细胞和CD8阳性T细胞，从而产生强大的抗肿瘤免疫。

除了这些方法外，研究人员还正在研究如何将NK细胞与其它治疗方法相结合，如化疗或放射治疗。

一种方法是将NK细胞与化疗药物替莫唑胺结合。研究表明，这种组合可以增强替莫唑胺的作用，并克服胶质瘤细胞系对药物的耐药性。

另一种方法涉及使用两种天然化合物，白藜芦醇和白介素2，以提高NK细胞的活性。这些化合物上调转录因子c-Myb的表达来增强NK细胞的活性。研究表明，白藜芦醇和白介素2的施用可以增加人和小鼠的NK细胞活性，从而抑制小鼠的肿瘤生长和转移。

溶瘤病毒治疗与NK细胞治疗相结合可以产生协同的治疗脑肿瘤的效果。例如，硼替佐米治疗会诱导NK细胞活化受体识别的应激抗原，导致NK细胞释放细胞溶解分子，从而破坏线粒体功能，导致胶质母细胞瘤细胞死亡。

研究人员正在探索使用NK细胞来开发CAR疗法。这些NK细胞可以来源于患者自身的细胞或细胞系，使其成为一种现成的治疗方法，无论患者的免疫系统如何，都可以使用。与CAR-T疗法相比，NK细胞显示出有限的副作用，使其成为一个更灵活、更强大的平台，可以开发针对脑肿瘤中特定抗原的治疗方法，而不会引起同样多的神经毒性或细胞因子释放综合征。

有30多个临床试验正在进行，这些试验使用来自不同来源的CAR-NK细胞来靶向不同类型的癌症。尽管CAR-NK产品的临床数据有限，但有100多项临床前研究在动物模型中显示出良好的疗效。在临床前试验中，CAR-NK细胞已显示出对胶质母细胞瘤细胞的增强的细胞毒性，并在动物模型中提高了肿瘤控制和存活率。CAR-NK细胞可以被设计为激活免疫系统、抑制CD73、抑制腺苷生成和抑制自噬，这些都有助于在临床前模型中减少肿瘤大小。

NK细胞疗法具有治疗各种疾病的潜力，但其使用存在局限性。NK细胞只占体内循环淋巴细胞的一小部分，要将其扩展到足够临床应用的程度可能是一个挑战。此外，用CAR构建体修饰NK细胞比T细胞更困难，CAR-NK细胞的寿命可能更短。识别CAR-NK细胞的通用肿瘤抗原也具有挑战性，血脑屏障限制了包括NK细胞在内的免疫细胞进入大脑。然而，脑肿瘤患者的免疫细胞浸润有所不同，通过脑室内和/或鞘内途径局部输送NK细胞治疗剂有助于肿瘤覆盖和NK细胞分布。

参考文献：

Fares J, Davis Z B, Rechberger J S, et al. Advances in NK cell therapy for brain tumors[J]. npj Precision Oncology, 2023, 7(1): 17.