常见研究设计类型及真实世界，RCT、回顾性等概念介绍（幻灯）

尽管取得了很多进展，但在医学和临床研究的大多数领域，临床的转化研究发展还是非常落后的。药物开发和临床试验对所有利益相关者来说仍然是昂贵的，失败率非常高。超过三分之二的化合物死于名为“死亡谷”阶段。要使药物成功——完全通过药物开发的所有阶段进入临床——需要花费15-25亿美元。再加上困扰医疗系统的固有低效率和不足之处，逐步导致临床研究出现危机。因此，需要创新策略来吸引患者，并产生必要的证据，推动临床取得新进展，从而改善公共卫生条件。

药物发现和开发的过程，以及每一步的失败率

研发一个上市药物的平均总花费为17.5亿美元，90%的临床候选药物在研发过程中会折戟，创新药的研发，充满了未知的挑战，犹如跟上帝掷色子。特别是近年来，依托于II期单臂快速获批上市的药物/适应症，在III期试验中的阴性结果，而惨遭撤回。像学术论文撤回一样，令行业的研发，重新审视II期的一些积极信号，是否能保证III期的阳性结果？争执的点，肯定不是ORR和OS的相关性，而是PFS对OS结果的预判性。遂导致，新药的研发，相较于以往，在以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗赛道中，平添更多不确定因素。

在新冠肺炎大流行之前，30年来临床研究的开展几乎保持不变，一些试验行为规范和规则，尽管陈旧，但毫无疑问。新冠疫情暴露了试验过程中的许多固有系统性限制，并迫使临床试验研究企业重新评估所有过程，从而破坏、催化和加速了该领域的创新。吸取的经验教训应有助于研究人员设计和实施下一代“以患者为中心”的临床试验。

临床专业的亚专业化导致了专业内部和专业之间的隔阂；每个主要疾病领域似乎都完全独立运作。然而，最好的临床治疗是以多学科的方式提供的，所有相关信息都可以获得。更好的临床研究应该利用从每个专业获得的知识，实现一种协作模式，从而实现多学科、高质量的医学持续创新。尽管单一的模型可能不适用于所有疾病，但跨学科合作将使该系统更有效地生成最佳证据。

在接下来的十年里，

机器学习、深度神经网络和多模式生物医学人工智能的应用

将从各个角度重振临床研究，包括药物发现、图像解释、简化电子健康记录、改进工作流程，并随着时间的推移，促进公共卫生系统的优化完善（图1）。此外，可穿戴设备、传感器技术和医疗物联网（IoMT）架构的创新为获取数据提供了许多机会和挑战。从这个角度来看，

Vivek Subbiah教授

分享了其对临床试验和证据生成未来的愿景，并探讨了临床试验设计、临床试验进行和证据生成领域需要改进的地方。

从现在到未来的药物开发时间表

该数字代表了从药物发现到首次人体1期临床试验以及最终获得FDA批准的时间轴。IV期临床试验是在FDA批准后进行，可能持续数年。随着时间的推移，迫切需要通过药物发现、解释成像、简化电子健康记录和改进工作流程来优化临床试验进程。在药物开发的各个阶段，人工智能可以在许多方面提供帮助。

深度神经网络；电子健康记录；IoMT，医疗物联网；机器学习。

——临床研究设计——

试验设计是临床研究中最重要的步骤之一。更好的方案设计可以带来更好的临床试验进程和更快的“通过/不通过”决策。此外，设计拙劣、试验失败造成的损失不仅是经济损失，也是社会损失。

随机对照试验面临的挑战

随机对照试验（RCTs）一直是医学所有领域证据生成的黄金标准，因为它们允许在没有混杂因素的情况下对试验组的治疗效果进行预估。理想情况下，每一种药物或干预措施都应该通过控制良好的随机对照试验进行研究。然而，进行随机对照试验并不总是可行的，因为在及时生成证据、成本、狭窄人群的设计、伦理障碍以及进行这些试验所需的时间方面存在挑战。当它们完成并发表时，随机对照试验很快就过时了（个人引申：以当前火热的肿瘤免疫疗法为例，很多研究开始时对照组设计的都是化疗或靶向治疗对照组，还未完成时，标准治疗方案已经变为免疫联合方案）。此外，试验设计是孤立的，许多临床问题仍未得到解答。因此，传统的试验设计范式必须适应基因组学、免疫学和精准医学的当代快速发展。

 临床试验设计进步

临床实践需要高质量的证据，这在传统上是通过随机对照试验实现的。在过去的十年里，在“主”协议（适用于几个子研究的总体协议）的设计、实施和实施方面取得了实质性进展，这导致了许多临床实践的变化，这些变化在一定程度上改善了随机对照试验的停滞。应对这一需求的方法学创新涉及在一个总体试验框架下联合评价多种治疗对多种患者或多种疾病的效果。这种创新的成果被称作

母方案

（

master protocol

），是一个被设计为解决多个问题的整体性试验方案。

母方案可以设计为在多种疾病中评估一种或多种干预措施，也可以在单一疾病（根据当前的疾病分类）中评估多种干预措施，每种干预措施靶向一种疾病亚型或一个由生物标志物定义的特定人群。

在这个广泛性的母方案定义之下，包含了4种不同的试验方案：

伞形研究、篮子研究、平台研究和主观察性试验（MOT）

（图2）。这四者都是由一系列试验或子研究所组成的。这些试验或子研究共享关键设计和实施要素，因此能够发挥比单独设计和独立实施时更好的协调作用。

主协议的类别

主方案包括四个不同类别的研究，即

篮子研究、伞式研究、平台研究

和

主观察性试验（MOT）

。每一项都是独特的试验设计，可以包括具有控制干预的独立因素，可以单独和/或集体分析，增加灵活性。

延伸阅读

篮子研究：

篮子试验最早是 2014 年美国癌症研究协会 (AACR) 提出针对精准癌医学的创新性临床试验。篮子试验指将相同基因突变的多个肿瘤类型作为研究对象，进行靶向治疗，而不是基于肿瘤发生部位和病理类型，打破了肿瘤部位和形态特征的框架。也就是说只要患者患有携带某个特定基因突变的肿瘤，就可以考虑纳入临床试进行特定有针对性的靶向药资料，其本质就是一种药物应对不同的肿瘤。简单说来：涵盖多种疾病或组织学特征（即癌症）。对参与者进行筛查后，靶点阳性的参与者即纳入试验，故试验可能涉及许多不同的疾病或组织学特征。篮式试验的母方案可以包含试验不同生物标志物-药物组合的许多层。

伞式研究：

伞式研究是一种针对分层为多个亚组（基于预测性生物标志物或其他预测性患者危险因素）的单一疾病评估多种靶向治疗的前瞻性临床试验。雨伞试验将某类疾病比喻成一把雨伞，比如撑起一把大伞（如肺癌），把具有不同的肺癌驱动基因，如 KRAS、EGFR、ALK 等拢聚在同一把雨伞之下，这把大伞，就是将不同的靶点检测在同一时间里完成，然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶向药物。简单说来：试验时需筛查患者是否存在某生物标志物或其他特征，然后根据筛查结果将患者分配入不同的层。在各层中研究多种药物，根据疾病的不同，可用随机化设计或使用外部对照。

平台研究：

这些是多组、多阶段的研究设计，在同一母方案定义的背景下，将几个干预组与一个共同的对照组进行比较。此外，该系列研究没有明确的结束日），并且由于共享的对照组，比传统试验更有效，这确保了干预/实验组的患者比例高于对照组。新冠肺炎治疗（RECOVERY）平台研究就是一个突出的例子；这项改变实践的试验确立了地塞米松是新冠肺炎的有效治疗方法，也表明羟基氯喹无效。此类试验也可用于数字心理健康干预，并可在资源有限的环境中轻松实施。

主观察性试验（MOT）：

The MOT is a prospective, observational study design that broadly accepts patients independently of biomarker signature and collects comprehensive data on each participant. The MOT is a combination of the master interventional trial and prospective observational trial designs and attempts to hybridize the power of biomarker-based master interventional protocols with the breadth of real-world data (RWD). This approach could be well suited to collect prospective RWD across many specialties; the Registry of Oncology Outcomes Associated with Testing and Treatment (ROOT) MOT is one example。（怕翻译不准，用英文原文比较容易理解）

 以患者为中心的临床研究

临床研究的主要组成部分——患者、研究中心、赞助商（大型和小型制药公司）、政府/合作团体赞助商、监管机构、患者倡导组织和CRO——需要共同努力，以患者为中心进行临床试验。

Evidence-based deep medicine iceberg.

目前的循证医学（EBM）金字塔只是冰山一角，几乎没有提供足够的浅层证据来照顾普通患者。因此，需要对所有可用数据进行深度综合和融合，以实现下一代的深度循证医学。未来二十年的主要挑战将是提取、整理和挖掘大量自然史数据、基因组学和所有组学分析、所有已发表的临床研究、RWD和IoMT收集的数据，为深度医学提供下一代证据。PRO，患者报告的结果。

参考文献

Subbiah V. The next generation of evidence-based medicine. Nat Med. 2023 Jan;29(1):49-58. doi: 10.1038/s41591-022-02160-zIF: 82.9 Q1 . Epub 2023 Jan 16. PMID: 36646803IF: 82.9 Q1 .