Seagen、Zymeworks的HER2双抗及小分子连获利好

Seagen、Zymeworks公司是我一直关注的国外技术领先的Biotech企业，国内知晓这两家公司，应该很大原因源自于其与科伦博泰、百济神州的产品合作项目。Seagen长于ADC，Zymeworks专于双抗，今日，两条赛道，接连传来利好消息。

——快 讯——

1月19日，Seagen公司宣布FDA已加速批准妥卡替尼联合曲妥珠单抗二线治疗人表皮生长因子受体2 (HER2) 阳性结直肠癌（mCRC）成人患者的新适应症上市，成为首个获FDA批准专门针对HER2阳性结直肠癌的疗法。

HER2(人表皮生长因子受体2)是重要的癌症驱动基因，在多个癌种当中高度表达，其中肺癌检出率约2.5%，乳腺癌检出率约15%~25%，胃癌检出率约20%，胆管癌检出率约20%，卵巢癌检出率约27%，子宫内膜癌中检出率可以达到18%~80%。妥卡替尼是一种口服小分子HER2激酶抑制剂，可抑制HER2及HER3磷酸化，进而抑制下游MAPK和AKT信号通路和细胞生长（增殖），并在表达HER2的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。在体内（在活生物体中），妥卡替尼抑制了过度表达HER2的肿瘤生长。妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合与单独使用任何一种药物相比在体外和体内均显示出更优的抗肿瘤活性。

1月20日，Jazz Pharmaceuticals和Zymeworks共同宣布，其联合开发的在研双特异性抗体Zanidatamab与化疗组合疗法在临床2期试验当中展现积极结果。分析显示，接受此组合疗法作为一线疗法的转移性HER2阳性胃食管腺癌（mGEA）患者的总生存率达84%。此组合疗法的关键临床3期试验正在进行中，预计于2024年公布结果。

Zanidatamab是一种具有新作用机制的HER2靶向在研双特异性抗体，可靶向HER2蛋白上两个不重复的抗原表位。Zanidatamab与HER2的结合可以阻断其信号传递、促进HER2自细胞表面移除，并已显示在几种表达HER2的癌症中具抗肿瘤活性，无论是通过单药治疗还是与化疗和其他药物联合治疗。Zanidatamab获FDA授予快速通道资格、孤儿药资格治疗胃食管腺癌，并在中国获得突破性疗法认定。

但就在前不久，Zymeworks却遭遇重创，在研的HER2双抗ADC新药ZW49治疗实体瘤的I期临床数据不达预期，股价暴跌近50%。

——HER2 ADC——

为何HER2靶点已经开始在做小分子和双抗了，源自于HER2单抗和ADC已经非常内卷了，只能另辟蹊径。

近年来，随着ADC技术的成熟，Her 2靶点的ADC药物，如T-DM1和DS-8201（T-DXd），已经在HER2阳性乳腺癌领域得到应用，效果卓著。

HER2 ADC在HER2低表达肿瘤中的作用模式 

以具有可切割连接子的ADC（抗体偶联药物）在HER2低表达肿瘤患者体内的经典作用模式为例，ADC药物的作用机制如下：

• 单克隆抗HER2抗体与肿瘤细胞表面表达的HER2受体结合，形成ADC-HER2复合物；

• ADC-HER2复合物通过细胞内吞作用被肿瘤细胞内化；

• 细胞内的溶酶体蛋白酶切割连接子，药物有效载荷被释放；

• 化疗药物可导致肿瘤细胞死亡的细胞毒性效应。

尽管肿瘤细胞上的HER2抗原密度较低，但较高的药物抗体比可以提高抗肿瘤疗效。另外，就是旁观者杀伤效应：利用可切割的连接体，ADC可以被设计成促进化疗药物从靶细胞释放到细胞外周边的类型，从而杀死周围细胞，这些细胞可能表达也可能不表达ADC靶抗原，实现最大化清除肿瘤细胞的作用。目前，已经上市了三款靶向HER2的ADC药物，还有众多在研产品进入到临床后期阶段，足见HER2靶点ADC药物竞逐的激烈程度。

 已上市HER2 ADC 

最为值得一题的是第三代ADC药物DS-8201，由阿斯利康和第一三共联合研发，通过将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂链接，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部。DS-8201的DAR高达8，即一个抗体分子上可偶联8个化疗药物（Dxd）。在乳腺癌和胃癌领域，展示出非常优异的治疗效果。 

DS8201结构示意图 

DS-8201惊人的临床疗效正在改变传统ADC领域低DAR搭配高毒性Payload的设计理念，高DAR搭配中毒性Payload或许是未来的发展方向。

——总 结——

写到这里，我脑海中闪现出PD-1靶点的内卷历程。HER2首先是曲妥珠单抗的获批上市，开启了大分子靶向肿瘤治疗时代。HER2 ADC赛道成为HER2单抗的技术迭代产品，赛道拥挤，被罗氏长期把控，直到阿斯利康的DS-8201的横空出世，才打破了罗氏在HER2疾病治疗领域的垄断地位。其他企业，只能从HER2 小分子、HER2 双抗等产品形势上进行差异化竞争。一如当下的PD-1赛道，从PD-1抗体的内卷，到PD-L1 小分子、PD-1为靶点的双抗，掌握了研发领域的规律，看待产品的技术迭代就很容易了。