来源  TMR Publishing Group

   作者  Traditional Medicine Research 编辑部  

  研究亮点

本文综述了中医药治疗心血管疾病的2020年进展：中医药治疗动脉粥样硬化、心肌梗死、心肌缺血/再灌注损伤和心力衰竭的研究是2020年的研究重点；人参皂苷、黄芪甲苷等中药提取物的抗心血管疾病作用备受关注。

摘要

心血管疾病是全世界发病率和死亡率的主要原因，并且迫切需要开发新的药物疗法予以治疗。越来越多的证据表明：中医药治疗可以抑制氧化应激和炎症反应，抑制细胞凋亡，促进血管生成，调节自噬和肠道菌群，并调节代谢组学。但西药专家尚未接受它，因为尚不清楚其治疗效果的某些成分和作用机理。因此，这篇综述总结了2020年中医药调节心血管疾病相关机制的研究进展，以揭示其在心血管疾病预防和/或治疗中的应用。

中医药对心血管病的保护作用

动脉粥样硬化(AS)

动脉粥样硬化(AS)是心血管病的主要发病机制之一，可引起严重的临床事件，如心肌梗死(MI)和不稳定心绞痛。AS的发病机制和发展包括脂质沉积、内皮功能障碍、泡沫细胞形成、血小板迁移聚集、氧化应激损伤、免疫炎症反应、血管平滑肌细胞增殖和迁移。大量研究表明，中医药可通过调控上述发病机制和发展过程，发挥对AS的保护作用。

降血脂作用及抑制泡沫细胞形成

研究发现：对于建立的新西兰兔髂动脉再狭窄模型，由三七、杜仲、黄连、白术、女贞子、丹参组成的中药复方—调脂胶囊，能通过调节脂联素信号通路改善血管再狭窄，有效降低血脂。Yingdong L等人在AS载脂蛋白e缺陷(ApoE /)小鼠模型中发现：由白竹、丹参、石竹、脊柱石、冰片组成方剂通过抑制氧化应激和炎症反应，减少泡沫细胞的形成缓解AS。此外，灵芝是一种既可食用又可药用的真菌，包括甾醇、三萜、多糖和其他生物活性成分。彭等建立了日本大白兔高脂血症和AS模型，发现：灵芝孢子乙醇提取物对高脂血症和AS有缓解作用，具体机制为：上调肝脏X受体α(LXR-α)及其下游胆固醇转运代谢相关基因表达，降低血浆低密度脂蛋白和总胆固醇水平，升高血浆高密度脂蛋白水平等。

抑制氧化应激

细胞和组织中活性氧(ROS)的过量生产和清除之间的不平衡被称为氧化应激。ROS有利于胶原沉积和血管平滑肌细胞增殖，最终导致动脉粥样硬化斑块发展。在AS小鼠模型中，Jing Z等人培养并治疗了小鼠主动脉血管平直细胞，发现：中成药丹参注射液通过抑制KLF10/HO-1信号通路和减少ROS的产生，减轻氧化应激治疗AS。另有研究发现：对于C57BL/6J模型的AS载脂蛋白e /小鼠而言，黄烷醇类化合物中含量最多、生物活性最强的二氢杨梅素可通过降低microRNA-21的表达，进而激活二甲精氨酸二甲氨基水解酶1介导的不对称二甲精氨酸内皮型一氧化氮合酶(eNOS)一氧化氮(NO)信号通路，从而减少脂质和内皮型一氧化氮的产生，缓解AS。

减轻炎症反应

炎症反应由粘附分子、趋化因子、促炎细胞因子等介导，在动脉粥样硬化进展阶段发挥重要作用。研究表明：由黄连素的13-甲基取代衍生物合成而成的一种新型中药化合物13-甲基小檗碱，广泛分布于黄连、黄柏、黄芩、姜黄、小檗等植物中，具有抗炎、抗高胆固醇血症的活性。有研究通过建立高糖诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)模型，证实13-甲基小檗碱通过自噬诱导和细胞保护，减轻NLRP3炎性小体激活，从而降低内皮功能障碍，发挥抗AS作用。Ke W等用AS模型对C57BL/6载脂蛋白e /小鼠进行了研究，结果表明：泽泻醇提物A通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α/β和腺苷单磷酸激活蛋白激酶(AMPK)/SIRT1信号通路，促进细胞内脂质代谢，从而抑制IkBα的降低和NF-κB的激活，减轻炎症反应和AS等。

缓解血管平滑肌细胞的迁移和增殖

斑块的形成和内膜局灶性纤维增厚是由血管平滑肌细胞的异常迁移和增殖引起的。薛姣X等人通过构建蛋白-蛋白相互作用网络药理学研究发现：黄连素对AS作用体现在“通过激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和PI3K-Akt信号通路、泛素介导的蛋白水解和细胞周期，抑制炎症反应和VSMCs增殖”。

肠道微生物的调节

研究表明：AS的发病机制与肠道菌群组成及其宿主代谢表型有关，在调节宿主胆固醇稳态中起重要作用。Yaxin Z等通过建立AS ApoE /小鼠模型，发现由黄连、丹参、酸枣仁、灵芝组成的中药经验方定心方IV可通过LXR-α/固醇调控元件结合蛋白1信号通路调控肠道微生物群和脂质代谢。另外，其他研究者采用hfd诱导AS ApoE /小鼠模型，研究了由泽泻、苍术等组成的中医经典古方，可抑制肝黄素单加氧酶3的表达和三甲胺n -氧化物的浓度，抑制炎性细胞因子的释放，降低AS的风险等。

高血压

原发性高血压是心脑血管疾病的主要危险因素。它的致残率和死亡率极高，原因是靶器官受损，包括心脏、大脑和肾脏；其发病机制包括炎症反应、氧化应激、内皮功能障碍等。

Yuehua J等以肥胖相关性高血压C57BL/6J小鼠模型为研究对象，发现：由半夏、天仙、白术、陈皮、茯苓、甘草、生姜、酸枣组成的半夏苍术加天仙汤，可通过减少内皮功能障碍和调节甘油磷脂代谢，减轻肥胖相关高血压。林华等建立Wistar-Kyoto自发性高血压大鼠模型，发现：由茯苓、钩藤、栀子、黄芩等组成方剂，能通过抑制细胞凋亡和上调骨保护素、tnf相关凋亡诱导配体和AKT的表达来逆转心血管重构。另有研究者建立苯肾上腺素诱导的Sprague-Dawley (SD)大鼠肠系膜动脉收缩模型，对SD大鼠胸主动脉分离的VSMCs进行培养和治疗，发现钩藤苷A可通过氢键与氨基酸残基Met1186的相互作用，降低了高血压并抑制了l型钙通道亚基α-1c (CAV1.2)，从而减轻了vsmc内Ca2+向内电流等。

心肌缺血再灌注损伤(MIRI)和心肌缺血再灌注损伤(MI)

心肌缺血再灌注损伤(Myocardial ischemia-reperfusion injury, MIRI)和心肌缺血再灌注损伤(Myocardial ischemia-reperfusion injury, MI)是指缺血心肌有血供或无血供时血液恢复。因此，除了及时再灌注外，挽救和减少缺血引起的心肌损伤在冠心病中发挥着重要作用。其机制包括抑制氧化应激、炎症反应和心肌细胞凋亡、调节自噬、血管生成和代谢组学等。

抑制氧化应激

心肌梗死引起心肌损伤和心功能障碍的原因主要与MIRI有关。当心肌动脉血供中断并重新建立血脑屏障时，线粒体产生大量的ROS，包括丙二醛和未偶联超氧化物歧化酶(SOD)。Chuanghong L等采用左冠状动脉前降支(LADCA)结扎诱导的MIRI小鼠模型显示：冬凌草水提物冬凌草素8通过抑制氧化应激和降低NLRP3炎症小体信号通路的表达来减轻心肌损伤等。

抑制炎症反应

MI诱导严重的炎症反应，而炎症在MIR的病理生理中起着重要作用。在再灌注过程中，许多ROS和促炎介质从受损的线粒体释放到组织中，导致严重的炎症损伤。Yang W等采用H/R损伤心肌细胞模型，发现黄芪主要活性成分黄芪甲苷通过调控miR-101a/TGF-β受体1/toll样受体(TLR) 2/MAPK信号通路，降低心肌细胞炎症反应，保护心肌细胞免受H/R损伤。

减轻细胞凋亡

凋亡是心肌梗死后心肌细胞死亡的一种重要形式，与心肌梗死患者的预后和预后直接相关。减轻心肌细胞凋亡可降低MIRI，对治疗心肌梗死具有临床意义。Linli W等通过建立MIRI大鼠模型和过氧化三丁基修饰H9c2细胞损伤模型，发现三七总皂苷及其活性成分人参皂苷Re通过调控miR-30c-5p和p53的表达，抑制氧化应激诱导的心肌细胞凋亡。Rui C等利用LADCA诱导的SD大鼠心肌No-再流模型，发现经中成药通脉养心丸通过激活PI3K/Akt/eNOS信号通路缓解MIRI，缓解细胞凋亡，进一步改善冠状动脉微血管的NO活性。Guihao C等发现：侗罗胶囊可增加心肌细胞来源的细胞外小泡的Linc-ROR水平，并通过激活eNOS表达减弱MIRI等。

自噬调节

自噬是维持心脏内稳态的重要生理活动，主要利用溶酶体消化损伤、衰老或过量的细胞质物质，如细胞器和长寿蛋白。靶向自噬已成为一种新颖且有前景的心血管病治疗策略。

薛峰Z等采用LADCA结扎诱导SD大鼠心衰(HF)模型和h2o2诱导H9C2细胞损伤模型，发现：丹参脂溶性成分丹参酮IIA通过调控ampk-哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)信号通路，通过抑制心肌细胞凋亡和诱导自噬改善心脏功能。Binhao等发现：契丹立信药丸减缓慢性心力衰竭的恶化MI后通过促进心肌细胞自噬通过抑制mTOR / p70S6k信号通路和进一步减少促炎和pro-apoptotic效果。另有研究认为：黄芪甲苷通过促进gat -4、p62、B细胞淋巴瘤-2的过表达，抑制PARP、轻链3-II、Beclin-1、caspase-3的表达，减轻H/R损伤诱导的H9c2细胞凋亡和自噬等。

促进血管生成

心脏血管生成是一种自我保护的生理程序；然而，心肌梗死后也会发生。当心肌组织因动脉血供中断而坏死时，大量巨噬细胞聚集在梗死心肌中。它们分泌大量的蛋白水解酶和生长刺激因子。Jiange Z等发现：中成药麝香保心丸(SBP)通过上调PI3K/Akt信号通路和MAPK/Erk1/2信号通路，刺激巨噬细胞分泌一系列血管生成因子(如VEGF-A)，增加促血管生成活性，促进ECs的增殖、迁移和小管形成。

代谢组学的影响

AMI的发病机制、演变及预后非常复杂，参与多种代谢途径的紊乱。有研究利用LADCA连接诱导的AMI SD大鼠模型，发现：速效救心丸可以改善一半以上由AMI引起的物质代谢障碍(如半乳糖、氨基酸和脂肪酸)。在LADCA连接诱导的AMI SD大鼠模型中，SBP通过调节氨基酸代谢、脂质、能量和肠道微生物减少心功能障碍。Lifang H等采用LADCA封堵诱导的MI-SD大鼠模型和缺氧诱导的H9c2细胞损伤模型，发现由黄芪、当归、人参、川芎、三七组成的中医经典古方益气活血汤，通过调节ampk依赖信号通路和改善p-AMPK、PGC-1α和CPT-1α的表达，改善心脏功能和解决脂代谢紊乱等。

心肌病

心肌病是心肌疾病的一种，主要指心室异常肥厚或扩张，增加心源性猝死的风险。研究显示：通过建立阿霉素(DOX)诱导C57BL/6小鼠心肌病模型和DOX诱导H9c2细胞凋亡模型，Yueping L等发现：银杏叶通过调节PI3K-AKT和NF-κB信号通路，促进心肌细胞存活，抑制心肌细胞凋亡和炎症反应，从而减轻心肌病的发生。Shiying Z等通过高糖高脂喂养GK大鼠糖尿病性心心病模型，发现由光甘草、檀香、瓜蒌、枳实、丹参、丹参、丹参、丹参等组成的中药实验剂黄芪丹参复方可通过抑制炎症反应和心肌细胞凋亡来减轻心肌病的发生。

心律失常

急性阻塞引起的心律失常导致致命性室性心律失常，这是冠心病患者的常见情况。余思等利用球囊扩张左冠状动脉内皮制备的心肌缺血致心律失常猪模型，发现：中成药稳心颗粒通过激活毒菌碱乙酰胆碱受体M2，抑制钠通道蛋白5亚基α和β -2肾上腺素能受体，缩短QT间期，降低心率。洪杰等以代谢综合征诱发室性心律失常Wistar大鼠模型为例，发现：中成药参松养心胶囊通过调节TLR4/MyD88/钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CaMKII)信号通路，上调Cx43、ICa-L和Ito的表达，抑制电重构，降低代谢综合征诱发的室性心律失常等。

肺动脉高压

肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension,PAH)表现为肺动脉壁的破坏和异常重构，导致肺动脉压力和肺血管阻力增加，导致心功能障碍，右心衰，甚至死亡。Wande Y等研究表明：小檗碱通过调节Trx1和β-catenin信号通路减轻肺动脉血管平滑肌细胞增殖和PAH。裴亮等基于生物信息学和网络拓扑策略，发现由黄芪、丹参、三七、降香黄芪组成的中药经验方“芪神益气方”通过调节PI3K-Akt、MAPK、MAPK、缺氧诱导因子-1信号通路。

心力衰竭（Hert Filure）

心力衰竭是由于心脏功能或结构的恶化而导致心室充盈或射血功能失调的一系列复杂的临床综合征。研究表明：人参皂苷Rb3通过改善ros诱导的能量代谢障碍，改善线粒体功能，并通过调节ppar-rxrα信号通路促进能量代谢，从而降低HF。另有研究利用doxs诱导的C57BL/6小鼠HF模型，培养并处理大鼠H9c2细胞缓解HF。它通过促进抗氧化应激酶SOD1、SOD2、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶-1(GSH-PX-1)的表达来缓解氧化应激，通过抑制caspase 3的表达来缓解炎症/凋亡。钱铮等利用dox诱导的HF SD大鼠模型，证明由附子、生姜和甘草组成方剂，通过调节磷脂酶A2 (PLA2)-环氧合酶信号通路和PLA2-细胞色素P450信号通路改善心脏功能。另有研究者采用C57BL/6J小鼠横主动脉缩窄致HF模型，培养治疗新生大鼠心肌细胞和成年小鼠心肌细胞，发现：益母草主要药理活性成分盐酸水苏碱，通过抑制腹横主动脉缩窄/苯肾上腺素诱导的CaMKII过磷酸化和肌浆网Ca2+泄漏，改善Ca2+瞬态振幅，减轻压力超载引起的HF和钙处理不当等。

结论与展望

中医通过一系列复杂的机制发挥预防和/或治疗心血管病的作用，包括抑制氧化应激；减少炎症反应引起的损伤；促进血管生成和抗凋亡活性；以及对自噬、肠道微生物群和代谢组的调控。中药药理活性在预防和治疗心血管疾病方面具有相当大的潜力，如高血压、MIRI、心肌梗死、心肌病、心律失常、心脏重构、肺动脉高压和HF。中医药具有广泛的防治作用，具有良好的发展前景和研究价值。然而，中医的具体作用机制和疗效尚不清楚。中药复方及其生物活性提取物治疗心血管病的分子机制和潜在靶点还需要通过大规模、随机、对照试验进一步研究，以评价中药心血管活性的有效性和安全性。

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引用格式

Xiang K, Yang JF, Wu X, Peng J, Guo JJ, Fan CM. Advances in traditional Chinese medicine for cardiovascular disease therapy in 2020. Tradit Med Res. 2021;6(3):27. doi:10.12032/TMR20210318226

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