CLDN18.2双抗丨康方选CD47、信达选CD3，差异分析
我为何一直关注胰腺癌，因为潜在的临床尚未满足且没有免疫适应症批准的实体瘤，胰腺癌首当其中。但这个窗口期不会太长，所以，胰腺癌一线的竞争，将是接下来Biotech企业和MNC应该重点关注的癌种，且通过前期众多自己查阅到的相关资料 ，我觉得，claudin18.2在胰腺癌领域，潜在搭配的靶点，我心目中有我最合适的选择。
——康方生物CD47/Claudin18.2双抗——
近日，康方生物（9926.HK）独立自主研发的双特异性抗体新药AK132（Claudin18.2/CD47双抗）治疗晚期恶性实体瘤的临床试验申请，已于近日获得了国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准。
早在2023年7月4日，CDE官网显示，康方生物AK132注射液（CLDN18.2/CD47注射液）临床试验申请获受理。
除了CLDN18.2这个靶点在胰腺癌高表达之外，与CD47在胰腺癌的高表达有关。特别是在既往的文献解读中有发现，90%胰腺癌中高表达的KRAS信号与CD47紧密相关。
除了CLDN18.2这个靶点在胰腺癌高表达之外，与CD47在胰腺癌的高表达有关。特别是在既往的文献解读中有发现，90%胰腺癌中高表达的KRAS信号与CD47紧密相关。
——致癌KRAS信号通过激活CD47驱动肺腺癌逃避先天免疫监视——
对于具体的研究过程不再详述，主要探寻机制。在探究KRAS突变上调CD47表达的分子机制的过程中，研究团队首先发现CD47存在由miR-34a介导的转录后调控现象，接下来验证了KRAS突变对miR-34a的负调控作用，随后通过一系列的分子生物学和药理学实验，该课题组证明突变的KRAS通过激活PI3K-STAT3信号从而抑制miR-34a的表达，进而缓解miR-34a对CD47的转录后抑制作用，最终导致CD47在肺腺癌细胞中出现异常的高表达。
KRAS modulates CD47 expression through the PI3K-STAT3-miR-34a signaling axis
（A） MEK和PI3K抑制对MEF和H358细胞中CD47、p-STAT3和总STAT3表达的影响。（B-F）MEF中KRAS、p-STAT3和总STAT3表达水平的蛋白质印迹分析（B）；H358细胞过度表达KRASWT或KRASG12C（C）；SK-LU-1细胞过度表达KRASWT或KRASG12D（D）；用三种KRAS siRNA转染的H358细胞（E）；或用三种KRAS siRNA转染的SK-LU-1细胞（F）。（G） KRAS突变调节CD47表达和巨噬细胞吞噬功能的信号通路示意图。
解决了机制问题，就得再解决靶点成药性问题。
CD47高表达于多种肿瘤细胞，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合释放“别吃我”信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用。靶向CD47药物单药和联合治疗在血液肿瘤和实体瘤中均显示出良好的抗肿瘤疗效。
——信达生物CD3/Claudin18.2双抗——
2023年6月6日，信达生物开始布局CD3/Claudin18.2双抗：
信达生物制药（苏州）有限公司正在开展一项评估IBI389（CD3和Claudin18.2双特异性抗体）单药或联合治疗晚期恶性肿瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的开放性、多中心、Ia/Ib期研究。这项研究已得到国家药品监督管理局的批准（2021LP01491）。
更让我精准预判的是分中心选择，跟我心目中的一摸一样。只是我是预期4家，他是3家。
那说到更为核心的一点，CLDN18.2靶点丨抗体III期成功，ADC获FDA两项孤儿药资格，胃癌肯定是会布局的，但胰腺癌，潜在的获益和突破性，要远大于胃癌。
我说下隐忧，CD3/Claudin18.2双抗，虽然具体结构没公布，但靶点选择已经很明确了，起到连接作用，一端通过CD3连接T细胞，一端通过Claudin18.2连接肿瘤细胞，Claudin18.2在特定癌种上高度表达，相对会减少CD3/Claudin18.2双抗在体内由于CD3靶点而导致的T细胞过度攻击正常组织。但恰恰最大隐忧也源于此，信达已经不容易了，我就不说了，还是回顾我们的基础研究资料吧。
——Claudin 18.2 靶点研发加速内卷——
2023年9月1日，创胜集团在研的Claudin18.2产品，Osemitamab (TST001)，最新研发进展进入到全球III期阶段。研究标题为：评估TST001联合纳武利尤单抗和化疗作为1线治疗Claudin18.2阳性的局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究。全球入组人数为国内: 475 ； 国际: 575。
除了在胃癌有研究布局之外，在胰腺癌也布局了临床研究，且FDA已授予Osemitamab (TST001)用于治疗胃癌及胃食管连接部癌(GC/GEJ)和胰腺癌患者的孤儿药资格认定。
随着安斯泰来CLDN18.2单抗胃癌一线III期研究的成功和上市，也加速了CLDN18.2相关产品的研究进度加速。
Claudin 蛋白结构
在介绍Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶点前，首先得介绍Claudins，Claudins是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年发现。Claudins蛋白家族共有24个成员，具有4个跨膜结构域。其中，NH2端和COOH端位于胞内，具有两个胞外环。这种结构使得Claudins紧密蛋白家族能够有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性，从而有效调控细胞旁通透性和电导。
有研究表明，Claudin蛋白表达的改变会导致紧密连接功能受损，影响信号传导途径，并在某些上皮癌中起到促肿瘤作用。正常组织由于细胞间紧密粘连, 抗体药物极难与其结合。然而, 癌细胞组织间隙的松散结构却使CLDN18.2暴露于蛋白类大分子药物下变成可能, 因此CLDN18.2是一个理想的新一代抗肿瘤治疗靶点。此外，不同的Claudin蛋白在正常组织中的表达谱也有差异。以胃癌为例，Claudin 18.2特异地表达在分化的胃黏膜上皮细胞，但在胃干细胞区不表达。虽然基于HER2的胃癌靶向药物已获批多款，但胃癌患者的HER2阳性突变率很低，大约只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%，具有更广泛的患者获益可能。所以，Claudin 18.2靶点竞争激烈，是有原因的。
下表汇总了目前为止Claudin 18.2在研项目信息：
资料来源：ClinicalTrials，CDE，各公司官网
2022年CLDN18.2赛道讯息
2022年12月8日，荣昌生物宣布：公司注射用RC118获得美国食品药品监督管理局（FDA）颁发的两项孤儿药资格认定，分别针对胃癌（包括胃食管交界癌）和胰腺癌适应症。注射用RC118是荣昌生物自主研发的创新型抗体偶联药物（ADC），用于治疗Claudin 18.2表达阳性的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤患者。该产品于2021年9月获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的I期临床试验批件。目前，正在进行剂量爬坡研究，并表现出良好的安全性与耐受性。
2022年11月17日，安斯泰来宣布Claudin18.2抗体Zolbetuximab+化疗联合治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性的复发性转移性胃癌的三期临床SPOTLIGHT达到主要终点。
2022年10月1日，信达生物IBI343的临床试验申请获得NMPA受理。IBI343是信达生物内研首款ADC，靶点为claudin18.2，具有旁观者效应，能够杀伤抗原低表达癌细胞。由此可见，信达生物也开始布局已经有内卷趋势的claudin18.2靶点，且是以ADC的药物形式。
参考文献：[1] Hua, Jiang, et al. Claudin18.2-specific chimeric antigen receptor engineered t cells for the treatment of gastric cancer. Journal of the National Cancer Institute. （2019）111（4）.[2] Gunzel, D. & Yu, A. S. Claudins and the modulation of tight junction permeability. DOI: 10.1152/physrev.00019.2012IF: 33.6 Q1 IF: 33.6 Q1 .[3] Prabhsimranjot Singh1, Sudhamshi Toom2 and YiwuHuang3，Anti-claudin 18.2 antibody as new targetedtherapyfor advanced gastric cancer，Journal of Hematology & Oncology（2017）10:105.
