背靠“免疫界泰斗”，TIL疗法多点开花：实体瘤治疗“黑马”即将商业化

TIL疗法：实体瘤治疗界“黑马”

淋巴细胞是免疫系统的重要组成部分，可以帮助机体抵抗感染或清除病变细胞，主要包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞和髄源性抑制细胞等。淋巴细胞不断地在体内巡逻，以识别不应该存在的细胞，包括肿瘤细胞。随着肿瘤的生长，淋巴细胞识别出这些细胞的异常，并渗透到肿瘤中，便形成了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。TIL具有高度异质性，在宿主抗原特异性肿瘤免疫应答中发挥关键作用，但有时，免疫系统“刹车”作用或肿瘤细胞“逃逸”削弱了TIL对肿瘤细胞的识别和杀伤，甚至使其失效。对于此，一方面可通过免疫检查点抑制剂阻止免疫“刹车”，另一方面，可通过对TIL本身进行改进，作为一种新型的细胞疗法，也即TIL疗法。

TIL细胞治疗属于过继性免疫治疗的一种，通过从肿瘤组织中分离出TIL细胞，在体外用白细胞介素-2（IL-2）等刺激方法扩增，并筛选出对患者肿瘤细胞具有特异性杀伤作用的克隆型。在患者经过淋巴细胞耗竭化疗（即非清髓性预处理，旨在减少体内已有淋巴细胞的对生长因子的竞争，并清除Treg等其它抑制T细胞功能的细胞）后，再将TIL细胞重新输注回患者体内，从而更有效地杀伤肿瘤细胞。

由于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）来自患者自身免疫系统，未经基因改造，不良反应相对较少，还可针对多种肿瘤抗原，特异性强，且肿瘤浸润性好，因此TIL疗法被视为实体瘤治疗界的“黑马”。

TIL疗法的开创者是美国国家癌症研究所（NCI）的SteveA.Rosenberg教授，他被称为“免疫界泰斗”，其科研生涯可以说是一部肿瘤免疫的发展简史。早在1985年，Rosenberg教授团队就发现体内注射IL-2和LAK细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞）可以使某些转移性黑素瘤维持长久地消退，提示有特异性的T细胞扩增。进一步的体外实验发现，从黑素瘤中提取出来的淋巴细胞（即TIL细胞）含有能识别自身肿瘤的特异性细胞。随后团队在黑色素瘤患者中开展临床试验，结果发现，自身TIL可以介导转移性黑素瘤的客观消退。这一结果引起巨大轰动，吸引了众多学者和产业资金的兴趣。

Steve A. Rosenberg教授 

图源：NIH

TIL疗法龙头Iovance

药融云数据www.pharnexcloud.com显示：2011年，癌症免疫疗法公司Genesis Biopharma与NCI签订合作研发协议（CRADA），从Rosenberg团队引进TIL技术，开发过继性细胞免疫疗法。2013年该公司与下一代肿瘤学公司Lion Biotechnologies合并，合并之后的公司在2017年改名为Iovance Biotherapeutics（NASDAQ:IOVA），该公司的使命是成为为实体瘤患者创新、开发和提供肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法的全球领导者，并通过对TIL的生产工艺进行简化、规模化，以开发出可以商业化的TIL细胞治疗产品。

如今，成果转化的曙光已现，全球首款TIL疗法获批在即。药融云数据www.pharnexcloud.com显示，2023年5月6日，Iovance Biotherapeutics宣布美国FDA已接受该公司的TIL细胞疗法Lifileucel（LN-144）用于晚期黑色素瘤患者的生物制品许可申请（BLA）。同时，FDA授予其优先审评资格，并将PDUFA日期设于2023年11月25日。FDA目前并不计划召开咨询委员会会议来讨论这一申请，经过初步审查，目前尚未发现任何潜在的审查问题。

不过在此之前，Lifileucel的开发进展并不顺利。Iovance原计划在2020年提交Lifileucel的上市申请，然而2019年10月召开的会议上，Iovance未能就Lifileucel治疗转移性黑色素瘤所需的效力分析与FDA达成一致，受此影响，Lifileucel的上市申请计划从2020年底推迟至2021年。2021年5月，Iovance再次收到FDA的回复函，要求提供Lifileucel效力分析的额外数据，以确保每一批TIL产品都符合标准。两次挫折使得Lifileucel的BLA提交推迟至2022年，曾在公司任职5年的首席执行官Maria Fardis博士也在当时宣布离职。这在短期内降低了人们对公司发展的信心，但目前Lifileucel的监管审批已步入正轨。

近期，Iovance开发的第二代TIL疗法LN-145也取得了积极进展。2023年7月10日，Iovance Biotherapeutics宣布TIL疗法监管方面最新进展，在一次Type B三期临床前会议上，收到FDA积极的监管反馈，即IOV-LUN-202试验的设计可能被接受，用于加速批准TIL疗法LN-145作为PD-1抗体的后线治疗，用于晚期（不可切除或转移性）非小细胞肺癌。消息公布当日Iovance股价上涨超过21%。7月13日，该公司宣布完成1.725亿美元的增发募资，以支持未来商业化工作以及临床开发和后续管线的推进。

作为TIL疗法的领头羊，Iovance核心TIL疗法Lifileucel（LN-144）在晚期黑色素瘤适应症的监管批准已经步入正轨，第二代疗法LN-145也具备了一定的确定性。同时，Iovance还在研究下一代方法，以优化TIL产品、制造工艺和治疗方案，包括其领先的基因编辑TIL疗法IOV-4001。此外，该公司还在探索更短的制造过程、通过核心活检获取肿瘤组织、包括多重免疫检查点基因编辑的其他基因编辑TIL疗法、细胞因子拴系TIL疗法，以及一种新型IL-2类似物IOV-3001。

在研管线梳理

下图为Iovance临床阶段的实体瘤管线：

Lifileucel（LN-144）临床开发计划

针对晚期黑色素瘤，Lifileucel（LN-144）作为PD-1抗体的后线治疗开展了2期临床试验C-144-01，该试验支持BLA的提交和Lifileucel的潜在批准。该试验分为4个队列，队列2的ORR（客观缓解率）为34.8%，但mDOR（中位持续缓解时间）尚未达到；队列4的ORR为28.7%，mDOR为10.4个月；队列2和4合并ORR为31.4%，mDOR尚未达到。

该公司还在IOV-COM-202临床试验的1A队列（N=12）中研究了Lifileucel与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联用，一线治疗既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者的潜力，结果显示该队列ORR为66.7%。

TILVANCE-301研究是一项随机、多中心的3期临床试验（NCT05727904），旨在支持Lifileucel与帕博利珠单抗联合一线治疗晚期黑色素瘤的监管批准，同时也是支持全面批准抗PD-1抗体后线治疗晚期黑色素瘤的确证性试验。该研究计划入组670例患者，这些患者患有不可切除或转移性黑色素瘤，既往未接受过转移性疾病的治疗，患者将以1:1的比例接受Lifileucel+帕博利珠单抗，或帕博利珠单抗单药治疗并接受长期随访，经FDA讨论该试验采用双主要研究终点（ORR和PFS），2023年Q2首例患者随机入组。

Lifileucel也被开发用于治疗宫颈癌，C-145-04研究是一项多中心的2期临床试验，目前正在招募一个关键队列旨在支持Lifileucel用于在化疗和帕博利珠单抗治疗进展之后，治疗宫颈癌的BLA申请。另外，该试验的队列3正在研究Lifileucel与帕博利珠单抗联合，用于一线治疗既往未接受过化疗或抗PD-1治疗的宫颈癌患者的潜力。

LN-145临床开发计划

LN-145是公司开发的第二代TIL疗法，其制造周期从过去的数周缩短到22天便可回输到患者体内。

LN-145主要被开发用于非小细胞肺癌（NSCLC）。IOV-LUN-202是一项2期多中心临床研究（NCT04614103），旨在评估LN-145作为PD-1抗体的后线治疗在非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性，该研究在美国、加拿大、欧洲的40多个站点进行，纳入了在既往抗pd-1治疗和化疗后进展的不可切除或转移性NSCLC患者。

2023年7月，Iovance宣布IOV-LUN-202研究中队列1和2的初步临床结果，在23例接受抗pd-1治疗或化疗后进展的患者中，ORR为26.1%（6例），其中有1例完全缓解，DCR（疾病控制率）为82.6%。研究处于早期阶段，mDOR尚未达到，DOR为1.4~9.8个月不等。治疗相关紧急不良事件与基础疾病、非清髓性淋巴细胞耗竭和IL-2的已知不良事件一致。根据从FDA收到的监管讨论和积极的监管反馈，公司计划招募大约120名患者参加注册性的IOV-LUN-202试验，预计将在2024下半年完成入组。同时，公司也准备在今年与FDA讨论在晚期非小细胞肺癌患者中LN-145作为前线治疗方案的随机确证性试验。

在名为IOV-COM-202的研究中，包括了接受LN-145单药治疗以及与帕博利珠单抗联合治疗的NSCLC患者队列。队列3A中为既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的NSCLC患者（N=17），在本研究中采用LN-145与帕博利珠单抗联合治疗。结果显示，ORR为47%，其中有2例完全缓解。队列3B中（N=28）所有患者既往均接受过抗pd-1/抗pd-L1治疗，在研究中采用LN-145单药治疗，结果显示，ORR为21%，其中有1例持续37个月以上的完全缓解。另外，该研究的队列3C正在探索LN-145与伊匹木单抗或纳武利尤单抗联合，用于PD-1抗体后线治疗NSCLC患者的潜力。

针对头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），LN-145单药治疗方案的2期临床研究C-145-03于2017年6月开始，2021年1月结束，达到预设的注册目标，与帕博利珠单抗联合治疗方案正在IOV-COM-202研究的队列2A中进行检验。

血液瘤中的PBL疗法

在血液瘤中，Iovance采用的是外周血淋巴细胞（PBL），因此称为PBL疗法。IOV-2001是公司首个进入临床的多克隆PBL疗法，目前正在开展一项名为IOV-CLL-01的1/2期临床试验，旨在评估IOV-2001在复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中的安全性和有效性。

截图自药融云数据库

开创下一代TIL疗法

Iovance的下一代技术平台旨在对TIL疗法、TIL治疗方案以及制造过程进行优化，其中有4个关键举措：基因修饰、效力、工艺优化和新治疗方案。

（1）基因修饰：2020年，Iovance从临床阶段生物技术公司Cellectis获得基因编辑TALEN®平台的独家许可，以开发基因编辑TIL疗法，包括单基因和双基因敲除候选疗法，以进一步利用免疫系统对肿瘤的反应，并潜在地提高TIL治疗的效率、效力和应用。IOV-4001是公司一款在研的基因编辑TIL疗法，利用了Cellectis的TALEN®平台敲除了TIL细胞PD-1基因，被开发用于治疗不可切除/转移性黑色素瘤（IOV-GM1-201研究，队列1）和晚期非小细胞肺癌（IOV-GM1-201研究，队列2）。2022年10月，Iovance宣布IOV-4001在1/2期首次人体研究中（IOV-GM1-201）完成首例患者给药，并完成了安全观察期。

（2）效力：Iovance通过对TIL细胞进行分类和筛选来提高TIL疗法最终产物的效价，如PD-1选择性TIL疗法、CD39/69双阴性TIL产品，以及在TIL扩增培养物中使用某些抑制剂或其它试剂。公司在研的LN-145-S1是一款PD-1选择性TIL疗法，正在被研究作为PD-1后线治疗晚期黑色素瘤（IOV-COM-202研究，队列1B）和头颈部鳞状细胞癌（C-145-03研究，队列4）。

（3）工艺优化：公司致力于进一步优化和简化TIL疗法的制造和肿瘤样本收集的流程。在此过程中，公司开发了制造周期只需16天的第三代TIL疗法，LN-145 Gen 3，正在被研究作为PD-1后线治疗晚期黑色素瘤（IOV-COM-202研究，队列1C）和头颈部鳞状细胞癌（C-145-03研究，队列3）。同时，该公司也在探索采用中心组织活检来生产TIL产品，这是一种低侵袭性的患者样本采集方式，以这种方式收集样本并生产的LN-145 Gen 3产品正在被研究用于非小细胞肺癌（IOV-LUN-202，队列3）。

（4）新治疗方案：该公司还在探索改善TIL治疗方案的潜在途径。2020年Iovance从诺华公司引进了一款抗体细胞因子融合蛋白，即IL-2类似物，命名为IOV-3001，用于在TIL治疗后给药，有可能成为TIL治疗方案的一部分，目前正在开展IND支持性研究。

Iovance Biotherapeutics在研管线概览

除了上述在研的产品之外，Iovance在今年开始销售IL-2产品Proleukin®（aldesleukin，阿地白介素）。

2023年1月，Iovance宣布与Clinigen Limited达成最终协议，收购后者Proleukin®（aldesleukin，阿地白介素）的全球权益。该IL-2产品用于在TIL细胞输注之后提高T细胞的活性。根据该协议，Clinigen将从Iovance获得包括1.667亿英镑的预付款，4170万英镑的里程碑付款，以及两位数的Proleukin®全球销售额的特许权使用费。通过此次收购，Iovance将在近期和未来获得产品收入，保证IL-2供应链以及围绕TIL治疗的物流管理，以及与TIL疗法配合使用Proleukin®时更低的费用和临床试验成本。

目前，Iovance在美国以外许可市场销售Proleukin®（aldesleukin）产品，且作为TIL治疗的一部分，被应用于多个临床试验。

商业化制造

Iovance Biotherapeutics作为一家全面整合的公司，在商业化制造端拥有高效和可扩展的专有制造设施。公司不仅在内部建立了Iovance细胞治疗中心（iCTC），还与合同制造商合作，可提供额外产能。22天制造周期的第二代生产工艺成功率达到了90%以上，截至目前已有超过600名患者接受了Iovance专有制造工艺所生产的产品治疗。

财务状况

在现阶段，研发活动是Iovance Biotherapeutics商业模式的核心，在2023年之前公司尚未从生物技术业务或其他产品方面产生任何收入，主要资金来源是各种公开和私募股本证券、期权和认股权证行使等。

2022全年，公司净亏损3.959亿美元，同比增加16%，相当于每股2.49美元。全年研发费用为2.948亿美元，同比增长14%；一般及管理费用为1.041亿美元，同比增长24%

由于从Clinigen Limited收购了Proleukin®（aldesleukin，阿地白介素）的全球权益，Iovance从今年第二季度开始销售该产品，第二季度Proleukin®销售额为23.8万美元，均来自美国以外的市场。

2023年上半年，公司净亏损为2.139亿美元，同比增加12%，相当于每股0.98美元。上半年销售成本为205万美元；研发费用为1.691亿美元，同比增加19%；销售、一般及管理费用为5000万美元，同比增长1%

截至2023年6月底，公司拥有现金、现金等价物、投资、受限制现金约为3.173亿美元，2023年7月，Iovance从普通股公开发行中筹集了大约1.614亿美元的估计净收益。包括此次发行的净收益，目前的现金状况预计将支持Iovance的运营直至2024年年底。

胆管癌幸存者Melinda Bachini

来自美国的Melinda Bachini是6个孩子的母亲，也是一位晚期胆管癌超过10年的幸存者。2009年，41岁的Melinda Bachini被诊断出患有胆管癌，这在当时是罕见且难治的疾病，通常存活期不超过2年。在切除了2/3的肝脏之后，仅仅过了一年，癌细胞就扩散到了她的肺部，也就是四期癌症。后来的化疗也无法改善疾病症状，于是她决定停止化疗。

2012年转机出现，Melinda加入了Steven Rosenberg教授主持的TIL疗法临床试验。在接受TIL治疗之后，Melinda的病情出现显著变化，咳嗽开始缓解，她是该试验中第一个有积极反应的患者。在接受第二次回输之后，肿瘤组织开始迅速缩小。2014年，她的案例研究发布在《Science》杂志（doi: 10.1126/science.1251102）。后来Melinda担任NCI肝胆工作组的患者倡导者。

Melinda Bachini

药融云数据www.pharnexcloud.com显示，除了Iovance Biotherapeutics之外，目前国内外已有多家企业布局TIL疗法，如Obsidian Therapeutics、Instil Bio、卡替医疗、君赛生物、西比曼生物、沙砾生物、劲风生物、智瓴生物、原启生物、循生医学、蓝马医疗、森朗生物、华赛伯曼、医拓生物、天科雅、等等。

此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场
参考：NMPA/CDE；药融云数据www.pharnexcloud.comFDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露；http://www.globecancer.com/file/upload/202003/19/195244491.pdf；https://www.mdanderson.org/cancerwise/what-is-tumor-infiltrating-lymphocyte-til-therapy--6-things-to-know.h00-159460056.html；https://www.iovance.com/；Iovance Corporate Presentation；https://irp.nih.gov/pi/steven-rosenberg；https://www.prnewswire.com/news-releases/genesis-biopharma-signs-cooperative-research-and-development-agreement-with-the-national-cancer-institute-to-develop-cancer-immunotherapies-127443353.html；https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210816/content-1253451.html；Tran E, Turcotte S, Gros A, et al. Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer. Science. 2014;344(6184):641-645. doi:10.1126/science.1251102；https://www.ciscrp.org/medical-hero-spotlight-melinda-bachini/；等等