使人返老还童的毒药？柯南中的神奇A药，在现实中可能存在吗？
近日，《名侦探柯南》第25部剧场版火热上映，其中违背现实科学定律的情节，再次引发了人们的讨论。
其实这部别名《死神小学生》的动漫，从诞生时就充满了奇幻色彩：
高中生侦探工藤新一因为撞破反派的秘密接头，被喂下了名为APTX-4869的致死性毒药。但在主角光环的庇佑下，他不但没有死，还从17岁的少年变成6岁的小孩，化名江户川柯南展开了对反派的调查，也由此开启了一段长达20余年仍未完结、走到哪死到哪的名侦探传说。
作为整个故事开端的APTX-4869，其实是剧中反派组织研发长生不老药时无意中合成的神奇药物，不但不能抗衰老，反而毒性颇强。最妙的是死于该药的人体内检测不出任何中毒迹象，堪称杀人放火必备良药。
然而就是这样一款毒药，却在主角身上惨遭滑铁卢，不但没毒死人还附赠返老还童体验。那么问题来了，APTX-4869从毒药变成不老药，只是因为主角光环吗？从科学角度来看，这样的不老药可能存在吗？
在动漫中，APTX-4869的研发者灰原哀曾经解释过它的抗衰原理：诱导程序性细胞凋亡的同时，强化端粒酶活性，增强细胞的增殖能力。
一边诱导细胞凋亡，一边激活端粒酶，这么简单就能逆转衰老？从理论上来说可能吗？
APTX-4869所诱导的程序性细胞凋亡，是指在基因等因素的控制下，细胞不再生长和分裂而自主选择死亡的过程，通俗来说就是“细胞自杀”[1]。
一般来说，正常细胞是不会突然想不开自杀的，但我们体内也存在着出现了损伤、缺陷甚至病变的细胞，为了整个机体的健康着想，这些细胞就只能舍弃小我。
图注：细胞凋亡过程
问题是这些细胞自杀后，它们原本负责的工作就停滞了，需要新的细胞来填补空缺。此时干细胞就开始发挥作用，通过分裂产生新细胞，源源不断地提供劳动力。
一边是老旧细胞不断自杀，一边是新细胞不断诞生，一死一生之间二者达成了动态平衡，使我们的身体不断清理有害细胞的同时，还能够维持正常的生理机能。
但这样的平衡很脆弱。随着年龄增长，有问题的细胞随时都可能出现，但身体清除这些细胞的能力不断下降，并且干细胞也会衰老。当细胞分裂总次数达到“海夫利克极限"时，细胞染色体上的端粒也随之磨损，无法支持细胞继续分裂，细胞便进入复制性衰老状态[2]。
有问题的细胞越来越多，身体的清除能力却下降了，新细胞也越来越少，最终导致我们的身体机能下降、患上各种疾病，加速衰老。
但科学家对此并非束手无策，他们发现激活端粒酶能够延长端粒长度，从而让细胞继续分裂增殖[3]，一定程度上环节衰老难题。
因此，APTX-4869在诱导程序性细胞凋亡来清除体内老弱病残的旧细胞的同时，激活端粒酶活性产生年轻的新细胞，通过给全身细胞“大换血”的方式来逆转衰老，从理论上来说是有可能实现的，虽然端粒酶过表达可能会导致细胞癌变[4]。
既然APTX-4869能够逆转衰老，怎么成为了毒药？为什么有些人吃了会中毒身亡，有些人吃了却能返老还童？
其实一句歌词就能完美回答上述问题：“What doesn't kill you makes you stronger”（杀不死你的使你更强大）。
APTX-4869的名字来源于“APOPTOXIN”的缩写，由“apoptosis”（细胞凋亡）和“toxin”（毒素）两个单词拼合而成（注：4869则是大侦探福尔摩斯·夏洛克名字中“夏洛克”的日语谐音）。顾名思义，它本质上是一种会诱发细胞凋亡的毒药。
科学上存在一种名为 “毒物兴奋效应”的现象，即高剂量的毒物对生物体有害，但低剂量毒物反而对生物体有益[5] 。
这种现象在我们生活中其实很普遍，比如被奉为抗衰圣品的绿茶，其实也是一种“毒物”。过去我们一直认为，绿茶中富含的儿茶素EGCG和ECG是天然的抗氧化剂，可以抑制氧化应激，因此绿茶才有了延年益寿的效果。
但最新研究却发现它们不但不抗氧化，还会在短时间内使氧化应激水平略微提高，但这种轻微的负面刺激反而激活了抗氧化防御酶SOD和CAT的活性，增强了机体对氧化应激的防御能力，从长远来看有利于降低氧化应激水平[6]。
图注：EDCG处理和对照组线虫6h、12h、120h后体内的氧化应激水平
除了绿茶之外，白藜芦醇[7]、槲皮素[8]等许多植物性抗衰物质，它们对身体机能的影响部分是通过”毒物兴奋效应“来实现的。
但毒物抗衰有一个前提，那就是低剂量，带来的负面影响不能超过生物体内某个阈值，否则就真的只是毒物，没有抗衰了。
说到这里，问题的答案基本上就已经出来了。诱发细胞凋亡的APTX-4869之所以会成为毒药，或许是因为它诱发的细胞凋亡程度，超过了大部分人的阈值，导致身体还没来得及产生新细胞代替凋亡细胞，身体功能就先垮掉了。
而主角之所以能活下来，很可能是因为他体内存在某种基因变异，使他的阈值远远超过常人，才使APTX-486的抗衰真正发挥出来。
这里要提醒一句，在没有主角光环的情况下，不建议大家尝试服毒抗衰，因为下场很可能和大郎差不多。
时光派点评
细究下来，28年前在漫画中诞生的APTX-4869，不断与时俱进，吸收了许多先进的抗衰理念，比如Senolytics（诱发细胞凋亡）、激活端粒酶延长端粒、细胞重编程（在极偶然的情况下使神经系统以外的细胞退化到儿童时期），可谓是集诸多抗衰技术之大成者。
但在现实中，我们要想研制出既不会毒死人，又能保留抗衰功效的APTX-4869，仍然还有很长的路要走。《名侦探柯南》连载28年至今没有丝毫要完结的迹象，而不老药的研发也不知何时才能出成果，或许我们可以边追剧边等，看看到底是《柯南》先完结还是不老药先问世。（doge
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参考文献
[1]D’Arcy, M. S. (2019). Cell death: a review of the major forms of apoptosis, necrosis and autophagy. Cell Biology International, 43(6), 582–592. https://doi.org/10.1002/cbin.11137
[2]Chakravarti, D., LaBella, K. A., & DePinho, R. A. (2021). Telomeres: history, health, and hallmarks of aging. Cell, 184(2), 306–322. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.028
[3]Greider, C. W., & Blackburn, E. H. (1985). Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. Cell, 43(2 Pt 1), 405–413. https://doi.org/10.1016/0092-8674(85)90170-9
[4]Hahn, W. C., Counter, C. M., Lundberg, A. S., Beijersbergen, R. L., Brooks, M. W., & Weinberg, R. A. (1999). Creation of human tumour cells with defined genetic elements. Nature, 400(6743), 464–468. https://doi.org/10.1038/22780
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[6]Tian, J., Geiss, C., Zarse, K., Madreiter-Sokolowski, C. T., & Ristow, M. (2021). Green tea catechins EGCG and ECG enhance the fitness and lifespan of Caenorhabditis elegans by complex I inhibition. Aging, 13(19), 22629–22648. https://doi.org/10.18632/aging.203597
[7]Baur, J. A., & Sinclair, D. A. (2008). What is Xenohormesis? American Journal of Pharmacology and Toxicology, 3(1), 152–159. https://doi.org/10.3844/ajptsp.2008.152.159
[8]Alì, S., Davinelli, S., Accardi, G., Aiello, A., Caruso, C., Duro, G., Ligotti, M. E., Pojero, F., Scapagnini, G., & Candore, G. (2021). Healthy ageing and Mediterranean diet: A focus on hormetic phytochemicals. Mechanisms of Ageing and Development, 200, 111592. https://doi.org/10.1016/j.mad.2021.111592
