23 ESMO丨EGFR/cMET双抗研究梳理，国内申报上市
无论是FDA还是CDE，对于双抗行业的发展都做了一系列的指导原则公布，如果可以用单抗就能解决临床问题，就没必要扎堆搞双抗。而解决单靶点药物耐药率高的问题，是双抗的使命之一。本文走进依托Ib研究被FDA审批上市的强生的EGFR-c-Met双抗-埃万妥单抗。汇总其主要研究结果，对其相较于单抗存在的输液反应等发生率及处理原则进行整理，以飨读者。
CHRYSALIS I期研究：
一项I期、开放标签、剂量递增和剂量扩展研究，纳入的患者为EGFR Exon20ins NSCLC患者人群。主要终点是剂量限制毒性和客观缓解率（NCT02609776）。
PAPILLON III期研究：
埃万妥单抗联合化疗在新诊断EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的3期研究（NCT04538664）。
MARIPOSA III期研究：
埃万妥单抗联合Lazertinib（拉泽替尼，第三代EGFR抑制剂）头对头奥希替尼治疗EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期研究（NCT04487080）。
MARIPOSA-2 III期研究：
埃万妥单抗联合lazertinib及化疗治疗奥希替尼耐药后的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期研究(NCT04988295)。
——快 讯——
EGFR/c-MET双抗国内上市进度
2023年10 月 26 日，据 CDE 官网显示，强生埃万妥单抗（Amivantamab）国内申报上市（受理号：JXSS2300080）。
来自：CDE 官网
——埃万妥单抗介绍——
2021年5月21日，依托于Ib期临床数据，FDA首次批准埃万妥单抗（EGFR/c-MET 双抗）上市，用于治疗铂类化疗治疗中或之后疾病进展的携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。
Procedure for generating BsAbs panel and strategy for identification of lead BsAb.
Epitope of anti-MET arm of amivantamab based on the crystal structure of MET Sema-PSI–Fab complex.
——CHRYSALIS I期研究——
Amivantamab在EGFR外显子20插入突变的含铂化疗进展后非小细胞肺癌的CHRYSALIS I期研究的初步结果
研究目的
具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入（Exon20ins）突变的非小细胞肺癌（NSCLC），对已经获得适应症批准的酪氨酸激酶抑制剂具有固有耐药性。
埃万妥单抗是一种双特异性抗体（EGFR/c-Met双抗），靶向表皮生长因子受体(EGFR)和间质-上皮细胞转化因子(MET)受体。可与每个受体的胞外结构域结合，绕过酪氨酸激酶抑制剂结合位点的耐药性。
Amivantamab 作用机制
研究方法
CHRYSALIS是一项I期、开放标签、剂量递增和剂量扩展研究
，纳入的患者为EGFR Exon20ins NSCLC患者人群。主要终点是剂量限制毒性和客观缓解率。
CHRYSALIS研究设计和埃万妥单抗治疗剂量和时间
该文章报告了铂类化疗后进展的EGFR Exon20ins非小细胞肺癌患者的研究结果，
患者接受推荐的II期剂量1050 mg 埃万妥单抗（1400 mg，≥80 kg）治疗，前4周每周一次，然后从第5周开始每2周一次。
研究结果
在有效人群（n=81）中，中位年龄为62岁（范围为42-84岁）；40名患者（49%）是亚洲人，既往治疗的中位数为2（范围1-7）。
随时间的肿瘤反应和亚组的ORR
有效人群中的肿瘤缩小减少和响应率
独立盲法中心评价的ORR
ORR为40%（95% CI，29至51），包括三例完全缓解，中位缓解时间为11.1个月（95% CI，6.9至未达到）。中位无进展生存期为8.3个月（95%CI，6.5-10.9）。
AEs汇总
在安全监测人群（n =114）中，最常见的不良事件是98名患者（86%）出现皮疹，
75名患者出现输液相关反应（66%）
，51名患者出现甲沟炎（45%）。
最常见的3-4级不良事件是6名患者出现低钾血症（5%），4名患者出现皮疹、肺栓塞、腹泻和中性粒细胞减少症（4%）。分别有13%和4%的患者报告了与治疗相关的剂量减少和停药。
研究结论
埃万妥单抗通过其新颖的作用机制，在铂类化疗进展的EGFR Exon20ins突变的NSCLC患者中产生了稳健和持久的疗效反应，安全性可耐受。
细节探究
剂量爬坡 剂量递增的主要目的是确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量（RP2D），而剂量扩大的主要目的则是评估埃万妥单抗在RP2D时的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
剂量增加和扩大的主要终点分别是剂量限制毒性的发生率和客观缓解率（ORR）。次要终点包括反应持续时间（DOR）、临床受益率（CBR）、无进展生存期（PFS）和OS。
剂量递增采用常规的
3+3
设计，评估
前28天周期
中每周（
QW
）静脉注射一次的埃万妥单抗剂量，随后的周期中每隔一周（
Q2W
）注射一次。
——2023ESMO丨MARIPOSA III期研究——
EGFR/c-MET双抗组合疗法一线线治疗NSCLC III期研究成功
2023年9月28日，强生宣布，
埃万妥单抗联合Lazertinib（拉泽替尼，第三代EGFR抑制剂）头对头奥希替尼治疗EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期MARIPOSA研究
（NCT04487080）获得积极顶线数据。
研究方法：
对于未经治疗的EGFR突变（Ex19del或L858R）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，进行了2：2：1的随机分组，接受ami+laz、osi或laz治疗。
主要终点是通过盲法独立中心评估ami+laz与osi的无进展生存期（PFS）进行比较
。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、首次后续治疗的PFS（PFS2）以及安全性。需要进行中枢神经系统监测。
研究结果：
共有1074名患者随机分组（ami+laz组429人，osi组429人，laz组216人）。基线特征相互平衡；中位年龄为63岁，62%为女性，59%为亚洲人，
41%有脑转移病史
。
在中位随访时间为22.0个月后，ami+laz组相比osi组，疾病进展或死亡风险降低30%（HR，0.70，95%CI，0.58-0.85，P<0.001），
中位PFS分别为23.7个月（95%CI，19.1-27.7）与16.6个月（95%CI，14.8-18.5）
。
ami+laz组的ORR为86%（95%CI，83-89），而osi组为85%（95%CI，81-88），确认的中位DoR分别为25.8个月（95%CI，20.1eNE）与16.8个月（95%CI，14.8-18.5）。早期PFS2数据支持ami+laz组较osi组更有优势（HR为0.75，95%CI，0.58-0.98）。在中位总生存期方面，ami+laz组较osi组表现出有利趋势（HR，0.80，95%CI，0.61-1.05，P=0.1）。
EGFR和MET相关的不良事件在ami+laz组较高，除腹泻外，osi组腹泻发生率更高。ami+laz组的VTE增加，多为1-2级，发生较早，使用抗凝剂进行有效管理。ILD发生率低且在各组间相似。
研究结论：
ami+laz在统计学上优于osi，提供了临床意义上的PFS改善，且具有较长的DoR和有利的OS趋势。ami+laz的安全性与先前的报告一致。
MARIPOSA将ami+laz确定为EGFR突变晚期非小细胞肺癌的新一线标准治疗方案
。
——2023ESMO丨MARIPOSA-2 III期研究——
EGFR/c-MET双抗组合疗法二线治疗NSCLC III期研究成功
2023年9月6日，埃万妥单抗联合第三代EGFR抑制剂lazertinib及化疗治疗奥希替尼耐药后的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期MARIPOSA-2研究获得积极顶线数据。
研究背景：
Amivantamab 是一种 EGFR-MET 双特异性抗体，具有增强免疫细胞活性的功能，联合卡铂-培美曲塞（化疗药物），以及一种可穿透中枢神经系统的第三代 EGFR TKI lazertinib，在一期研究中已证明具有抗肿瘤活性。
MARIPOSA-2 (NCT04988295) 评估了奥西替尼 (osi)治疗后进展的EGFR突变（ Ex19del 或 L858R）晚期非小细胞肺癌患者中，Amivantamab联合化疗（±lazertinib）对比化疗的疗效和安全性。
研究方法：
患者（pts）以2:2:1 的比例随机分组到 ami-laz-chemo ，chemo，ami-chemo。双重主要终点是通过盲审独立中心评估比较 ami-chemo 与 chemo 和 ami-laz-chemo 与 chemo 的无进展生存期(PFS)。次要终点包括客观反应率(ORR)，总体生存期(OS)， intracranial PFS和安全性。在研究过程中，
ami-laz-chemo 组的造血毒性不良反应导致必须更改方案，在卡铂输注完成后开始用laz。
研究结果：
总共随机分配了657位患者(ami-chemo，131；ami-laz-chemo ，263；chemo，263)。基线特征在各组之间平衡，包括具有中枢神经系统转移病史的患者数(44%-46%)。随访中位数为8.7个月，ami-chemo 组 (HR, 0.48; 95% CI, 0.36-0.64) 和 ami-laz-chemo 组 (HR, 0.44; 95% CI, 0.35-0.56) 的 PFS 显著优于 chemo 组(
mPFS 分别为6.3，8.3和4.2个月；P <0.001
)。ami-chemo 和ami-laz-chemo 的ORR分别为64% 和63%，对比于chemo组的36%(两组P <0.001)，mOS仍不成熟，ami-chemo 组对比 chemo 组 HR为0.77(95% CI, 0.49-1.21) ；ami-laz-chemo组对比 chemo 组 HR 为0.96 (95%, CI, 0.67-1.35)。颅内无进展生存期的中位数分别为ami-chemo 组和ami-laz-chemo 组的12.5个月和12.8个月，对比 chemo 组的 8.3 个月（HR 分别为0.55 和 0.58, P1⁄40.001 和 P<0.001）。ami-containing 组的主要不良事件为造血、EGFR和MET相关毒性，ami-chemo治疗组的造血毒性不良反应率低于ami-laz-chemo 组。更改ami-laz-chemo方案对安全和疗效的影响需要更长时间的跟踪。
研究结论：
在奥希替尼进展的EGFR突变晚期非小细胞肺癌中，Ami-chemo和ami-laz-chemo相较于chemo 显著改善PFS、ORR和颅内无进展生存期，可能成为新的标准治疗选择。
——2023ESMO丨PAPILLON III期研究——
EGFR/c-Met双抗首个NSCLC 3期成功
2023年7月20日，埃万妥单抗联合化疗在新诊断EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的3期PAPILLON研究取得积极结果，患者无进展生存期（PFS）出现具有统计学显著性和临床意义的改善。
研究背景：
PAPILLON（NCT04538664）研究评估了一线EGFR Ex20ins晚期非小细胞肺癌中ami-chemo与化疗的比较。
研究方法：
未经治疗的患者被随机分配到ami-chemo组或化疗组。主要终点是由盲法独立中心复查确定的无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR），首次后续治疗后的PFS（PFS2），总生存期（OS）和安全性。化疗组在进展后可选择交叉转为ami单药治疗。
研究结果：
总共有308名患者随机分配（ami-chemo组153名，化疗组155名）；中位年龄为61/61岁，女性占56/60%，亚洲人占64/59%，有脑转移史的患者占23/23%（ami-chemo/化疗组）。
中位随访时间为14.9个月时，ami-chemo组的中位PFS为11.4个月（95% CI，9.8-13.7），化疗组为6.7个月（95% CI，5.6-7.3）（HR，0.40；95% CI，0.30-0.53；P<0.001）
。18个月的PFS率ami-chemo组为31%，化疗组为3%。ami-chemo的PFS益处在亚组间是一致的。ami-chemo组的ORR为73%（95% CI，65-80），化疗组为47%（95% CI，39-56）（比值比为2.97；95% CI，1.84-4.79；P<0.001）。ami-chemo组的中位PFS2尚未计算，化疗组为17.2个月（HR为0.49；95% CI，0.32-0.76；P=0.001）。mOS分析（33%成熟度）显示ami-chemo组相较于化疗组有良好趋势（HR，0.67；95% CI，0.42-1.09；P=0.106），尽管66%的化疗随机患者在疾病进展后接受了二线ami治疗。ami-chemo组最常见的TEAEs（≥40%）为中性粒细胞减少症、甲床炎、皮疹、贫血、输注相关反应和低白蛋白血症；没有新的安全信号。由于与治疗相关的不良事件，ami的终止率为7%。
研究结论
： 在EGFR Ex20ins晚期非小细胞肺癌患者中，ami-chemo相较于化疗获得了更好的PFS。安全性与每种单一药物的安全性一致。
PAPILLON将ami-chemo确定为EGFR Ex20ins晚期非小细胞肺癌的新一线标准治疗。
——埃万妥单抗的风险分析——
国内企业中，岸迈生物、贝达药业、嘉和生物、和翰森制药这4家企业有临床布局；国外企业中，对于同时拥有一代和三代EGFR TKI的阿斯利康，自然不会错过此赛道。但阿斯利康另辟蹊径，选择同时布局双抗ADC AZD9592和放射性核素偶联药物 FPI-2068，为EGFR-TKI耐药开发新的解决方案。但
埃万妥单抗( amivantamab、Amivantamab-vmjw、Rybrevant)
有自己本身应该担忧的问题，具体阐述如下。
输液反应
鉴于输液相关反应(IRR)的发生率较高，也特意查询了下其说明书的应对方案：在IRR的第一个征兆时中断输液，根据严重程度降低输注速度或停止治疗。具体罗列如下：
输液反应 1-2级
如果怀疑IRR，中断输注，并监测患者直到反应症状消失
以反应发生时输液速率的50%恢复输液
如果30分钟后没有其他症状，输液速度可能会加快（见表6）
包括皮质类固醇和后续剂量的预用药（见表3）
备注：Antihistamine：抗组胺药； Diphenhydramine：苯海拉明；Antipyretic：解热的；Acetaminophen：对乙酰氨基酚；Glucocorticoid：糖皮质激素；Dexamethasone：地塞米松；Methylprednisolone ：甲基强的松龙。
输液反应 3级
中断输注并给予支持性护理药物。监测患者直到反应症状消失。
虽然整体来看，埃万妥单抗的输液反应较高，但对于前期应用过化疗治疗进展的携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，既往是没有药物能够起到疗效的。埃万妥单抗的获批，提供了治疗的可能。同时，也希望ADC赛道能够在EGFR/c-Met靶点上趟出新的一条路来。
