肝癌治疗迎来新突破！靶向GPC3的Car-T联合疗法让晚期肝癌患者病灶完全消失，无癌生存
肝癌治疗或迎来新突破，《Frontiers in immunology》（影响因子：8.786）杂志上一项研究显示：1名晚期肝癌患者在接受靶向GPC3的 Car-T细胞疗法与索拉非尼联合治疗后获得了完全缓解（CR）和生存，不但显示出Car-T细胞疗法在肝癌上的巨大应用前景，也让GPC3靶点再次成为焦点。
全球每年有75万人被确诊为肝癌，其中近40万例在中国，不夸张地说，我国以全球20%的人口“认领”了超过50%的肝癌患者。
偏偏，肝还是个“任劳任怨”的器官，中国有句俗语“胃是喇叭，肝是哑巴”，不会喊疼的肝脏就算发病也难以被发现，所以在早筛早诊尚有不足的中国，80%的患者发现自己患病时基本已经到了中晚期。
其中，最为常见的要数肝细胞癌（HCC）了，它是原发性肝癌中最主要的亚型，占比达85%-90%。尽管也有一线用药-索拉非尼，但此药物总体有效率偏低，延长患者生存时间有限，还存在皮疹、高血压、肝功能损害等毒副作用。较为有效的肝移植也常常是“无望等待”的代名词。
据统计，当前肝癌患者的五年生存率仅为12.5%。
幸运的是，近些年免疫疗法开始兴起。作为手术、放疗、化疗之后的“第四种疗法”，它寄托了科学家攻克各类癌症的梦想，其中，当然也包括肝癌。
近日，《Frontiers in immunology》（影响因子：8.786）杂志就发布了一则临床试验，1名晚期肝细胞癌患者在接受靶向GPC3的Car-T细胞疗法与索拉非尼联合治疗后获得了长期完全缓解（CR）和生存。显示出Car-T细胞疗法治疗肝癌的巨大潜力和发展前景。
△一例晚期肝细胞癌接受glypican-3特异性嵌合抗原受体t细胞加索拉非尼治疗后长期完全缓解
Part.1
靶向GPC3的Car-T疗法，让晚期患者无癌生存超2年
GPC3是Glypican-3的缩写，全称磷脂酰肌醇蛋白聚糖3，作为硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成员，GPC3通常在成年人正常组织中表达非常低或不表达，同时，却在肝细胞癌（HCC）中特异性高表达（表达率74.8%），其表达水平还会随着HCC恶性程度的增加而升高，因此被认为是HCC的理想治疗靶点。
△GPC3蛋白示意图
而所谓Car-T免疫疗法，与传统药物不同，它是一种新型的精准靶向疗法，研究人员会从患者体内分离出T细胞-这种细胞是我们人体对抗病毒和癌细胞的主要“战士”，为了让其进化，科学家给它装上了“定位导航装置”—CAR（肿瘤嵌合抗原受体），使它能够更精准、更高效地定位体内肿瘤细胞，并将其杀灭。
当理想靶点GPC3碰上了“超级战士”Car-T细胞疗法，治疗肝癌的“新型武器”似乎应运而生。
在本次试验中，接受靶向GPC3 Car-T细胞疗法治疗的是一位患有乙肝病毒（HBV）相关肝细胞癌的60岁亚裔男性。2018年，他在接受肝肿瘤切除后复发肝癌，并出现肺转移，而后虽然动用了经动脉化疗栓塞治疗处理肝部病灶和介入消融处理肺部转移，肝癌依旧没有放过他。可以说，这位患者已经来到了悬崖边缘。
万幸的是，他的身体条件还符合试验标准。入组后，研究者从这位患者体内分离出了T细胞，并进行GPC3 Car-T制备，白细胞分离7天后患者开始服用索拉非尼，每天两次，每次400mg。患者一共接受了四个周期（每个周期两次输注）的GPC3 Car-T细胞治疗，每个周期前，都会进行清淋化疗预处理，而后输注4*109个GPC3 Car-T细胞。
△此次试验中病人的临床活动
试验后续表明患者对联合索拉非尼与GPC3 Car-T的疗法耐受性良好，患者从输注一个周期后第三个月获得部分缓解，并在第12个月实现完全缓解。其中，1-3号靶病变在抗肿瘤治疗后消失，而4号靶病变被认为无活性。
△3号靶病变改变。CT扫描显示，基线时病灶约16.76 mm，联合治疗后病灶逐渐消退。9个月病灶完全消失，无复发
更令研究者感到惊喜的是：在第一次输注后，患者肿瘤超过36个月无进展，并保持完全缓解状态超过24个月。
这是经GPC3 Car-T与索拉非尼联合治疗后首个完全缓解的肝癌病例，它向我们说明了：靶向GPC3的Car-T疗法是一种颇具前景的肝癌治疗方法。
Part.2
从癌症到疑难杂症，细胞疗法大有可为
无独有偶，在2021年度的美国ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上也曾公布一项靶向GPC3 Car-T细胞治疗的临床数据。
试验共有9例可评估受试者，所有人均为晚期肝细胞癌患者，且伴有多处转移病灶，而在接受Car-T细胞治疗后，4名患者达到部分缓解，3例患者病情稳定，病情控制率达到78%。
如今，GPC3已成为肝癌治疗领域的热门靶点，而这也将是CAR-T疗法进军实体瘤的重要一步，我们知道，Car-T细胞疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，若能找到合适的靶点，那么Car-T疗法将在各种癌症上拥有无限可能。
GPC3 Car-T与索拉非尼的联合治疗，让我们看到了晚期肝癌达到完全缓解的希望，尽管当前还没有靶向GPC3的Car-T药物上市，但随着各国药企的布局及研究的不断深入，肝癌患者终将迎来治愈的篇章。
从癌症到诸多疑难杂症，细胞疗法寄托了众多疾病的希望，相信在全球研究者的共同努力之下，细胞疗法还将给我们带来更多“不可思议”的治疗方法，让更多人走出疾病的阴霾。
