乙肝离治愈越来越近丨腾盛博药II期期中分析公布，能否逆袭罗氏
——乙肝赛道药物研发快讯——
2023年9月6日，腾盛博药公布了一项随机、双盲、安慰剂对照的2期研究治疗组别层面揭盲的第 36 周顶线数据结果。该数据来自BRII-179，一种首创的Pre-S1/Pre-S2/S治疗性疫苗与聚乙二醇干扰素⍺（PEG-IFN⍺）联合治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者的期中分析。
2期临床试验由腾盛博药进行：
· BRII-179 (VBI-2601) / PEG-IFN-α 联合疗法研究
· BRII-179 (VBI-2601) / BRII-835 (VIR-2218) 联合疗法研究
中期分析显示其成功将长效干扰素的表面抗原清除率提高约一倍，达到30%。这是乙肝领域难得一见的突破性提高，如果这个数据后续得到验证，BRII-179有希望成为近二十年来首个获批治疗乙肝的新机制药物。
腾盛博药首席医学官David Margolis博士表示："BRII-179能诱导功能性免疫反应，对PEG-IFNα等其他治疗方式起到补充作用，这项概念验证性研究的数据与我们之前的机制验证性研究结果一致，我们对此感到非常兴奋。我们期待通过正在进行以及未来的研究，继续评估这一一流的免疫治疗候选药物，努力为全球 2.9 亿 慢性HBV 感染者提供最高的HBV功能性治愈率。"
乙肝病毒感染是全球性的健康难题，估计全球患病率高达2.57亿人，88.7万/年的死亡零（2018 ＷＨＯ），约25%的慢乙肝患者最终会发展为严重的肝硬化和肝癌。
目前，虽然可以通过定期随访和长期服药，控制住乙肝病毒的复制，但离乙肝的“功能性治愈”（functional cure）还有很长的路要走。
值得一提的是，2020年诺贝尔生理学或医学奖由分别来自美国、英国和美国的科学家Harvey J. Alter，Michael Houghton和Charles M. Rice共同获得，获奖理由是因发现丙型肝炎病毒。而在我们逐步接近功能性治愈乙肝，离彻底治愈乙肝还远吗？当彻底治愈后，诺贝尔生理学奖或医学奖会否花落乙肝领域，令人向往。
那国外在功能性治愈乙肝领域研发进度较快的是罗氏。
——罗氏RG6346进度——
2019年11月1日，Dicerna Pharmaceuticals公司宣布，与罗氏（Roche）公司达成研发合作与许可协议，共同开发治疗慢性乙肝病毒（HBV）感染的创新疗法，即RG6346。在此之前，罗氏自主研发的乙肝产品RG6004已经放弃。重金押注RG6346，足见罗氏对于功能性治愈乙肝的决心。
RG6346采用的是靶向HBV S基因，合成dsRNAi的治疗方式，可抑制乙肝病毒 DNA和ccc DNA（共价闭合环状DNA）中的HBsAg（乙型肝炎表面抗原），同时，通过overlapping（不知怎么翻译）mRNA 转录抑制多个病毒基因的表达。
并在2022年1 月 17 日，在国内申报临床，进行II期研究探索。
2020年11月16日，2020年第71届美国肝病年会(AASLD2020) 会议上披露了治疗慢性乙肝病毒（HBV）感染的RNAi疗法 RG634 的双盲、安慰剂对照、临床1期试验数据。
结果表明：每月一次，总计4次的RG6346治疗导致HBV疾病活动生物标志物的大幅和持久降低。最后一次给药后乙肝表面抗原（HBsAg）水平持续降低时间可长达1年。这表明RG6346可能是一种联合治疗方法的坚实基础，有可能实现慢性HBV感染患者的功能性治疗，令人期待。
下面我们具体来看下文献报道。
RG6346第一阶段概念验证试验由三组成人参与者组成:
A组由30名健康志愿者组成，他们接受单次RG6346剂量，最高为12.0 mg/kg;
B组由9名新诊断为慢性HBV且未接受任何NUC抗病毒治疗的参与者组成，随机分为5:31，分别给予3.0 mg/kg剂量的RG6346或安慰剂;
C组由18名诊断为慢性HBV并积极接受NUC治疗的参与者组成，随机分为2:1 - 4个月剂量，分别为1.5、3.0或6.0 mg/kg RG6346或安慰剂。
接受RG6346联合NUC抗病毒治疗的受试者中，11/12（92%）在第112天（最后一次RNAi给药后1个月）HBsAg较基线平均降低大于1.0 log10 IU/mL。接受剂量为3 mg/kg的RG6346治疗的患者（n=4）平均HBsAg水平比基线降低了1.80 log10，接受剂量为6 mg/kg的RG6346治疗的患者（n=2）平均HBsAg水平比基线降低了1.84 log10。
12例受试者中的7例（58%）患者的HBsAg绝对水平也达到低于100 IU/mL。该水平与进展为肝硬化和肝细胞癌的风险降低相关。在有资格继续接受长期随访的受试者中，随访时间最长的患者队列（用药剂量1.5 mg/kg；n=3）在第448天（最后一次RNAi给药后1年）的HBsAg水平相对基线平均降低1.40 log10 IU/mL；其中1例受试者在第448天HBsAg水平相对基线降低大于2.0 log10 IU/mL。
RG6346显著持久降低HBsAg水平：左图，与基线相比HBsAg降低倍数；右图，HBsAg绝对水平
基于令人振奋的数据，罗氏制药公司早期研发部门传染病全球负责人约翰•杨(John Young)表示:“RG6346的研究结果继续令我们深受鼓舞。”“RG6346治疗后HBV表面抗原减少的水平和持续时间，以及病毒DNA的减少，表明作为HBV联合治疗方案的一部分，可能会产生强烈的协同作用。”我们期待RG6346的进一步特性，作为计划中的二期联合治疗方法的一部分。”
于我来说，对于乙肝，因为之前从业经历的原因，还是比较关注的，此次既对披露的数据感到振奋，同时，对于罗氏将触角延伸到乙肝领域感到好奇，作为老牌的肿瘤龙头企业，在PD-(L)1领域，同辉瑞一样，落后太多，所以，罗氏全力押注TIGIT靶点，辉瑞一系列license in，都是押注下一个风口。而罗氏更是拓宽产品线到慢病领域，有老牌的研发巨头加入，乙肝治愈的可能性在变大。
