打败雷帕霉素、阿卡波糖？美三大研究所：绿茶使老年活力提高146%
秀丽隐杆线虫干预测试计划(CITP)是由美国国家卫生研究所资助的研究项目，目标是确定具有潜力的药物干预措施，以强有力的方式延长寿命和健康寿命。为了增加实验结果的准确性，研究人员会在三个研究机构开展实验，即著名的巴克衰老研究所、罗格斯大学和俄勒冈大学。
迄今为止，CITP已通过近280项试验，报告了超27种化合物对25万多个体的寿命和健康影响。
近期，CITP又筛选了5种先前被认为能够延长线虫或哺乳动物寿命的物质，以一种新的评估流程探究其对寿命和健康的影响。但是，得出的研究结果却令人大跌眼镜，雷帕霉素的延寿效果竟不敌绿茶；绿茶让部分线虫延寿，又让部分线虫折寿……CITP发布在《老年科学》上的最新研究给出了有些特别的解答[1]。
PART 01 五大潜在延寿物质，仅二者胜出？
能被CITP纳入试验，这五大物质自然是曾在延寿这件事上展露过它们的神通和魅力，不妨浅浅认识一下它们的大名，分别是17α-雌二醇、阿卡波糖、绿茶提取物、去甲二氢愈创木酸（下文简称“NDGA”）和雷帕霉素。
图注：含有NDGA的杂酚油灌木
据研究报道，这五种物质在小鼠上都展现了一定的延寿效果。例如，有研究表明，阿卡波糖可以将雄性和雌性小鼠的中位寿命分别延长22%和5%，雷帕霉素能使小鼠的寿命延长20-25%[2]。
尤其是今年五月，雷帕霉素还被美国国家老龄化研究所主导的ITP计划（ITP计划旨在寻找干预措施降低哺乳动物的衰老速率）认证为“唯一一直被证明可以延长哺乳动物寿命的药物”[3]。
但神奇地是，在本实验的筛查流程中，研究人员发现雷帕霉素、阿卡波糖和17α-雌二醇基本上无效。其中，阿卡波糖并没有在统计意义上改变任何实验动物品系的寿命，17α-雌二醇仅对一种品系产生了显著影响，雷帕霉素也仅对九种品系中的两种产生显著影响。
图注：本试验使用的九种线虫品系分类
而对线虫寿命产生较广泛作用的是剩余的两种化合物，即绿茶提取物和NDGA，它们让大部分品种的线虫寿命都产生了显著波动。
图注：雷帕霉素、阿卡波糖和17α-雌二醇对线虫寿命影响不显著
看到这里，你也许会好奇，既然这些药物已有小鼠等更高级别动物模型的实验结果，为何此次CITP计划又要大费周章地利用线虫模型做文章呢？
这是因为同一种抗衰药物对不同遗传背景个体的延寿效果存在差别，个体间差异的存在需要大量研究和重复，从而确定可靠的抗衰干预措施。本实验希望甄别哪种化合物能够在不同品系中产生更广泛的延寿效应，因此特意采用了不同遗传特征的线虫再次进行筛查。此外，CITP计划获取的大量线虫数据，可以为未来更高效地探索这些药物对哺乳动物的健康益处提供支撑。
PART 02 汝之蜜糖彼之Pi霜？绿茶和NDGA：延寿也看品种
如前文所述，绿茶和NDGA对线虫的寿命影响较大，因此研究人员着重对这两个物质的结果进行了描述。
首先，研究人员手动评估线虫寿命的结果显示，绿茶和NDGA对寿命的影响是以物种特异性方式呈现的。换言之，对于不同的品系，绿茶和NDGA对寿命的影响结果会出现不同。
例如，在9种线虫品系中，绿茶提取物显著延长了2种秀丽隐杆线虫和3种热带隐杆线虫的寿命。其中，秀丽隐杆线虫（MY16、JU775）的寿命变化最明显，平均寿命延长都超过15%；而双桅隐杆线虫存活率却出现下降，平均寿命缩短10~19%。
同样地，NDGA实验中的延寿效果也呈物种特异性，部分线虫寿命显著延长了8~16%，而其余一部分则出现存活率下降。
图注：绿茶提取物和NDGA对线虫寿命的影响
为何汝之蜜糖，彼之Pi霜？研究人员表示，虽结果都经过严谨的复核，但不排除研究条件差异可能带来的影响，包括化合物的浓度和来源、培养基的组成，以及暴露于干预措施的时间。
考虑到研究准确度，研究人员加入了自动线虫寿命测定机进行了更深入的探究。自动线虫寿命测定机是基于平板扫描仪技术的生命周期分析平台，能够以1小时的间隔对动物进行终生成像，从而提高数据采集效率和时间精度。
图注：自动测定线虫寿命机[4]
大多数自动寿命测定实验都重现了手动测定的结果。但值得注意，自动寿命测定结果显示，原本让双桅隐杆线虫折寿的绿茶提取物，这次对线虫寿命带来了积极影响——与对照组相比，所有双桅隐杆线虫都表现出更高的存活率。NDGA表现也出现逆转，成功使得4种双桅隐杆线虫和热带隐杆线虫寿命延长。
综合以上结果来看，绿茶和NDGA均能以物种特异性的方式对线虫寿命产生显著影响，因此在其他抗衰研究中也要注重对遗传背景的考察。
PART 03 健康寿命如何？且看线虫“游泳”和抗氧活力
光有长寿，丢了健康可不行。CITP联盟对于健康寿命的考量也非常重视，因此研究人员检测了绿茶和NDGA对线虫游动能力和抗yang化能力的影响。此前研究表明，游动能力指标能够独立反映线虫的健康寿命；而yang化应激与多种与年龄相关疾病有关，因此抗yang化能力对于抗衰老和健康寿命也至关重要[5]。
研究人员欣喜地看到，使用绿茶提取物处理后，所有秀丽隐杆线虫品系的游动能力均有所改善。与对照组相比，两种老年秀丽隐杆线虫的平均游泳能力得分增加了8~9%，而N2品系受绿茶影响的改善效果更是强劲，老年时游动能力提高了146%。对于双桅隐杆和热带隐杆线虫，绿茶提取物对它们健康寿命的影响则呈现出了物种特异性，一部分线虫游动能力显著提升（健康寿命受到积极影响），另一部分则出现轻微下降（健康寿命受到负面影响）。
图注：绿茶提取物对线虫游动能力的影响
说完绿茶，我们再来看看NDGA对健康寿命影响。结果显示，NDGA改善了5种秀丽隐杆线虫和双桅隐杆线虫的游动能力，尤其是N2和HK104的游动活力随着年龄增长，分别增加了11-13%、19-21%。
图注：NDGA对线虫游动能力的影响
至于线虫的抗yang化能力，研究结果表明，绿茶提取物降低了大部分线虫品系的yang化应激抵抗力。为何绿茶没有增强线虫对yang化应激的抵抗力，而是大幅降低了呢？
这就不得不提到“毒物兴奋效应”了，即接受一定的低剂量刺激后，能够使机体在遇到同等刺激时体现出更强的抵抗力。本试验中使用了百草枯刺激线虫，而绿茶短暂地降低线虫的抗yang化力，能够促使其在未来更好地应对此类毒物。
-TIMEPIE COMMENT-
在派派接触到的这么多实验中，本研究的结果可谓特别。绿茶提取物和去甲二氢愈创木酸（NDGA）是以物种特异性方式适度延长了线虫的寿命，同时对健康寿命也有影响，但并不是对所有的品系都呈现出同样的效果。结合过去CITP的一些观察结果，本研究强调了寻找普遍延长寿命和健康寿命的手段所面临的复杂挑战。
虽然雷帕霉素在本次CITP测定条件下判定为基本无效，但研究团队认为，由于转化实验成果时干预物质的生物活性、吸收度、代谢存在差异，实验中的物质对线虫没有效果并不排除其依旧可能对哺乳动物起作用。
由此可见，如要确定抗衰物质的延寿效果，要经多次重复实验的推敲，综合考量多种因素，尤其是个体差异性可能会带来不一样的结局。
—— TIMEPIE ——
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