细胞也有自私的基因？为何衰老细胞会乱扔垃圾？或与这种蛋白有关

秋意正浓，正是与大自然亲密接触的好时节。然而，当我们来到景点，却发现自己心心念念的芳草地、美湖畔时，却常常会发现一些不太和谐的身影：被随处乱丢的垃圾。

这种体验不可谓不败坏好心情，但不知你是否知道，此情此景在我们的身体中也一直在悄悄上演：

机体中的衰老细胞同样会通过细胞外囊泡向周围环境排放一些代谢废物。而令人惊异的是，这些“细胞垃圾”竟然会长期存在于体内微环境中，没“人”敢管、没“人”能清理。

美国科学家Myriam Gorospe研究团队近日在PNAS杂志上发表的一篇最新研究对这一现象进行了深入的讨论 [1]。在对衰老细胞分泌细胞外囊泡进行了细致分析之后，作者团队发现：原来，细胞的这一“自私”行为的背后，是一种特殊蛋白在作祟。

细胞外囊泡（英文名Extracellular Vesicles，以下简称EV）由脂质双分子层包裹，是携带细胞质内容物的一类颗粒的总称 [2]。

图注：细胞外囊泡以外泌体和微囊泡的形式被细胞分泌出来

早些时候，科学家们只是将EV看作是类似我们每天出门带下楼的垃圾一样的东西，是机体用于帮助细胞去除代谢过程中受损的成分以及代谢废物的一种废物管理机制。

但随着对细胞间通讯研究的进一步深入，科学家很快发现，这家伙没那么简单，它可能还是细胞与细胞之间的传令员，是实现细胞间合作的重要一环。

然而，传令员既可能传来好消息，也可能传来坏消息。

有研究表明，衰老细胞所分泌的EV（S-EVs）及其内容物能传递衰老信号，诱发包括慢性炎症、基因组不稳定、端粒磨损、表观遗传改变、线粒体和溶酶体系统功能障碍、ROS积累、蛋白质稳态和营养丧失，甚至是干细胞耗竭在内的一系列问题，最终导致衰老相关疾病 [4]。

看起来有点眼熟，这不就是衰老相关表型SASP干的那些破事儿嘛。实际上，EV正是SASP的主要组成之一 [5]。

图片来源：https://zhuanlan.zhihu.com/p/444657721

如此看来，EV可不就像那被随便乱丢在大自然中的有毒有害、不可回收的废旧电池一般，时时刻刻都在破坏着机体的健康环境。

更可怕的是，科学家们还发现，随着时间的积累，这些EV的数量不仅不会减少，甚至还会越来越多，最终甚至可能造成整个组织乃至系统的全面衰老。

这就迫使科学家们开始思考：为什么没人管管这些被随处丢弃的垃圾呢？难道即使是我们精巧如斯的生命系统，也对这些“细胞垃圾”束手无策吗？

Myriam Gorospe团队的本次研究正是基于这样的背景进行的，研究团队首先提出问题：越来越多的EV“垃圾”，究竟是因为衰老细胞分泌的EV更多了（人丢的垃圾更多），还是因为机体对这些EV 的吸收和清理更少了（清洁工没有来及时打扫），亦或是两者结合？

为了解答这一问题，研究团队分别对正常增殖的细胞和用三种方法分别诱导衰老的细胞所分泌的EV进行了分析，并记录了它们的大小分布和浓度情况。

结果表明，衰老细胞分泌与正常增值细胞分泌的EV在大小上并没有明显差异，但衰老细胞分泌的EV数量却始终要更多。

图注：S-EVs的数量要远高于P-EVs的数量

俗话说得好，“小区清洁干净靠大家”，附近环境里多了这么多垃圾，会有好心的居民把他们带走处理吗？

似乎没有。

在接下来的实验中，研究团队又探究了衰老细胞和正常增殖细胞对两种EV（也就是衰老细胞分泌的EV，S-EVs和正常增殖细胞分泌的EV，P-EVs）的吸收情况。

出乎意料的是，不论是衰老细胞还是正常增殖细胞对S-EVs的吸收率都要远远低于对P-EVs 的吸收率。即使周围都是堆积如山的“衰老细胞垃圾”，它们也不愿意哪怕“动动小手”带走。

不过幸运的是，我们机体的专业清洁工：巨噬细胞，在面对这些被其他细胞畏之如虎的有毒有害垃圾时，却能够正常履行其职责，并且对S-EVs的吸收能力似乎还要更强。

图注：从上到下分别为正常增殖细胞、衰老细胞以及巨噬细胞对对照组（灰色和白色柱）、P-EVs（蓝色柱）以及S-EVs（红色柱）的吸收情况

这样看下来，这些被衰老细胞丢弃的EV就越来越像那些有毒有害的不可回收垃圾了：普通居民（衰老细胞和正常增殖细胞）处理不了，只有专业人员（巨噬细胞）才能处理。从某种意义上说，这大概也算是一种机体的自我保护机制呢。

那这样一套有些“自私”的自我保护机制背后，又是什么在调控呢？

研究团队很快就联想到了那些位于EV表面的蛋白质身上，它们正是帮助调节EV与其所处微环境相互作用的关键物质 [6]。

分析显示，与P-EVs 相比，三种S-EVs 都显示出五种共有蛋白质水平的升高，其中，由于DPP4在所有S-EVs中的升高趋势最为一致且差异表达最丰富，它也就自然成为了研究的焦点。

图注：DPP4（第一组图）在三种衰老细胞分泌的EV中的表达最为一致（上下限差距小，离散度低）

换句话说，研究者们怀疑它正是那个不让细胞吸收S-EVs的“守门者”。

为了验证这一猜想，研究团队首先选取了部分S-EVs，并对它们的表面的DPP4蛋白进行了沉默或抑制处理，而后将这些处理过的S-EVs又放回了正常增殖细胞身边。结果显示，这些DPP4蛋白功能失常的S-EVs很快就被吸收，而当主角换成衰老细胞时，结果保持了一致。

看到这里派派忍不住遐想，既然如此，我们能不能通过抑制DPP4蛋白的功能，让衰老细胞在丢出EV的一瞬间，就再把这些垃圾自己捡回去呢，这样倒是有些“恶人自有恶人磨”的滋味了。

图注：自左往右分别是正常增殖细胞中对照组（浅灰色和深灰色柱）与DPP4表达被沉默（黑色柱）以及DPP4功能被抑制组的S-EVs吸收情况

在另一个方向，研究团队还尝试了让DPP4过表达，结果自然不出意料，无论是正常增值的细胞还是衰老细胞，都不约而同对这些全身刻满了DPP4“印记”的S-EVs说了No，进一步证实了DPP4在细胞吸收S-EVs过程中的作用。

联想到前面提到的细胞拒绝吸收S-EVs是“自私”的自我保护行为，派派眼里这DPP4的形象倒是慈眉善目起来，感觉就像是小时候任天堂掺着苦味的卡带一般，警示着贪吃的细胞们：“这玩意儿有毒，别吃！”

TIMEPIE点评

为什么细胞外囊泡这样的“细胞垃圾”在我们的机体中会越来越多？为什么我们的机体无法及时将这些垃圾清除？长期以来，这两个问题一直宛如两朵乌云一般，笼罩衰老研究者们的心头。

幸运的是，今天派派报道的这篇研究为我们带了久违的光明，一切疑惑都得到了解答。此外，派派也相信，未来S-EVs或许将成为衡量生物衰老程度的全新标准，DPP4蛋白也有望成为解决SASP这一老大难问题的关键靶点。

—— TIMEPIE ——

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