【中国药科大学】药物化学
药物化学
- 研究内容：在分子水平研究药物作用方式
- 任务：探索开发/药物产业化/合理用药服务
- 药物：是对疾病具有预防，治疗和诊断作用或以调节机体生理功能的物质；具有一定的化学结构的药物称为化学药物—（无机药物/合成药物/天然药物）
- 与其他学科的关系：主要为有机化学，其次为分析化学和物理化学，量子化学；主要为药理学，其次为分子药理学和生物化学，生理学和病理学
- 阿司匹林——乙酰水杨酸——非处方药，一天一片，可降低心脏病风险
- 受体亚型——特异性作用于某一受体亚型的药物，提高选择性，减少毒副作用
- 非甾体抗炎药物——引起胃肠道刺激反应，但苯并噻嗪类药物呲罗普康对胃刺激较小
- 钙离子通道拮抗剂：二氢吡啶类钙拮抗剂——阻断心血管上的钙通道，减少血管收缩
- 钠、钾离子通道调控剂：抗高血压药物，抗心绞痛药物和抗心律失常药物
- 他汀类降血脂药物：体内胆固醇生物合成——抑制羟甲戊二酰辅酶A（HMG—CoA）可以干扰体内胆固醇合成达到降血脂的目的——HMG—CoA还原酶
- 靶向药物设计：蛋白质酪氨酸激酶选择抑制剂伊马替尼
- 药物与机体的相互作用：药物在机体内体现其特异性与个性，而机体寻找与药物间的规律性与共性
- 镇痛药简介：镇痛药是指能解除或缓解疼痛感觉的药物；主要为阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药（主要作用于外周神经系统）——吗啡（阿片生物碱主要成分）、合成镇痛药（对吗啡结构修饰或简化）
- 阿片类镇痛药：医学上所说的镇痛药，主要作用于中枢神经系统的阿片受体，选择性的清除和缓解痛觉，镇痛时，意识和其他感觉不受影响，同时消除疼痛。但多次反复使用易成瘾和耐受。所以又称其为成瘾性/麻醉性镇痛药。
- 吗啡：7，8-脱氢-4，5-环氧-17-甲基吗啡-3，6-二醇，含有5个手性中心（3R，2S），2环顺式，1环反式；酚羟基——弱酸性，易氧化；醚桥键——中性对酸不稳定，易失水；醇羟基——中性，易脱水；双键——可用于还原成饱和；N-CH3——碱性，可用于成盐
- 酚羟基被氧化形成自由基，自由基之间相互结合——伪吗啡（双吗啡）；醇羟基易脱水，然后双键重排形成阿朴吗啡
- 吗啡的副作用及滥用：成瘾性——毒品；偶或产生恶心、呕吐、便秘、晕眩，输尿管及胆管痉挛等现象；高剂量容易导致呼吸抑制、血压下降、昏迷甚至死亡
- 吗啡的结构修饰：取代集团的改变
- 酚羟基醚化：烷基化——导致镇痛活性降低，临床上主要用于镇咳；甲基化（可待因，镇痛活性15/100），乙基化（乙基吗啡，10/100）；
- 醇羟基醚化或酯化——镇痛作用增强，成瘾性加强；醚化（异可待因，5倍，惊厥和毒性作用强，无药用价值），酯化（6—乙酰吗啡，4倍）；
- 酚羟基醇羟基同时酰化：海洛因，镇痛作用是吗啡的2.4倍，成瘾性很强
- 双键还原，醇羟基氧化成酮：双键还原对活性无影响，醇羟基氧化成酮使其镇痛作用为吗啡8~10倍
- N-CH3：去除甲基活性丧失；改成季铵盐，活性显著降低；改成其他基团活性降低；用苯乙基替换，镇痛作用14倍；用含有不饱和基团或含有小环基团取代，由激动剂转成拮抗剂
- 蒂巴因：蒂巴因+甲基乙烯酮—DA反应—生成物的镇痛作用吗啡相当；埃托啡：镇痛作用是吗啡的2000~10000倍，但治疗指数低，未能用于临床；二氢埃托啡：镇痛作用更强，但成瘾性强，危险
- 吗啡结构简化：去除醚键（非活性必须部分）——吗啡喃类化合物：左啡诺（镇痛作用约为吗啡4倍）；布托啡烷（μ受体拮抗剂，k受体激动剂，成瘾性小）；去除醚键，醇羟基（非活性必须部分）——苯吗啡喃类化合物：非那佐辛（μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡的10倍）；喷他佐辛（k受体激动剂，对μ受体呈弱拮抗，成瘾性小，属拮抗性镇痛药）；去除碳单键环，醚键，醇羟基（非活性必须部分）——苯基哌啶类化合物：哌替啶——苯氨基替换苯基——芬太尼；治疗指数（LD/ED）越大，安全性越好；仅留下苯基和胺基（口服有效，副作用低于吗啡）——苯基丙胺类：作为吗啡替代品，用于戒毒；美沙酮：手性碳R对映体的活性为吗啡的两倍，S对映体无活性。
- 盐酸哌替啶：度冷丁，μ受体激动剂，镇痛作用吗啡的1/10，不良反应与吗啡相比较轻，有成瘾性，不宜长期使用；哌替啶由于首过效应，生物利用度低，0.5，注射使用；去酯基：与葡萄糖醛结合后由肾脏排泄；去甲基：无镇痛作用且消除很慢，积累可产生毒性。
- 盐酸美沙酮：芬那酮、阿米酮；镇痛作用比吗啡，哌替啶强，成瘾性等副反应小；常常作为依赖阿片病人的维持治疗药；美沙酮代谢：在肝脏内经N—脱甲基后生成仲氨基，与酮羟基环合生成无活性的呲咯烷衍生物；美沙酮的酮基也可以被醇脱氢酶还原成美沙醇。
- 肾上腺素受体，是能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体的总称。肾上腺素能药物，分为拟肾上腺素药物和抗肾上腺素药物。
- 肾上腺素受体：α1——血压升高，血管收缩；α2——血压降低；β1——心肌收缩率增强，血压升高；β2——支气管舒张，抗哮喘；β3——分解脂肪
- 内源性神经递质的生物合成：L-酪氨酸去羧基插入氨基得到多巴胺，去氨基并插入羟基得到去甲肾上腺素，氨基处插入甲基得到肾上腺素
- 拟肾上腺素药物或肾上腺素受体激动剂：一类化学结构与肾上腺素相似的胺类药物，能够产生与肾上腺素能神经兴奋相似的效应——拟交感作用药/拟交感胺
- 肾上腺素：(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚；内源性活性物质，兴奋心脏，收缩血管，松弛支气管平滑肌；临床作用：临床上用于过敏性休克、心搏骤停的急救，控制支气管哮喘的急性发作；肾上腺素不稳定，在氧气作用下形成一种棕色多聚体，水溶液加热或室温放置后发生消旋化（R~>S）；肾上腺素的合成：邻苯二酚——肾上腺素
- 盐酸麻黄碱/盐酸麻黄素：(1R，2S)-2-甲氨基-1-苯基-1-丙醇盐酸盐：水溶液稳定，遇空气、日光、热不易被破坏；口服有效，作用持久，但作用较弱，主要用于防治支气管哮喘、鼻塞和低血压；水溶液更加稳定，性质更加稳定。口服有效，作用持久。
- α受体激动剂：例如：重酒石酸去甲肾上腺素；盐酸去氧肾上腺素；盐酸甲氧明；重酒石酸间羟胺，常用重酒石酸盐。
- 盐酸可乐定：N-（2,6-二氯苯基）-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺盐酸盐；又名氯压定。临床上主要用于原发性及继发性高血压。氨基型与亚胺型同分异构。在生理条件下，常常电离；副环与主环的距离与去甲肾上腺素相近（胍基是一种碱性的，易于水解的化学基团，其基本结构来自于胍。 胍基化学式为-CN3H4）。
- 选择型β受体激动剂：最早使用的人工合成品；临床用于治疗支气管哮喘发作；兴奋β1（作用于心脏）与β2受体。常常为静脉注射。
- 盐酸多巴酚丁胺：选择性β1受体激动剂，增加心肌收缩和心搏量，而不影响动脉压和心率，静脉注射（儿茶酚胺会被分解失活）。选择性β1受体激动剂：普瑞特罗与扎莫特罗——口服使用。
- 选择性β受体改造：氮原子上取代基变大——减弱β1作用；增加β2作用；儿茶酚胺会受到体内酶分解。
- 硫酸沙丁胺醇（舒喘灵）：选择性β2受体激动剂，口服；无儿茶酚胺+叔丁基取代——口服有效，作用时间长。
- 拟肾上腺药的构效关系：苯乙胺结构，作用强度下降；苯环羟基，作用强度增大；非儿茶酚型，可口服；若氨基β位羟基，R构型活性较大（形成氢键）在一定范围内，侧链氨基上取代基越大，对β受体选择性越大，α受体选择性越小；氨基大亲脂性基团（比叔丁基大）取代，α1受体拮抗活性；双取代，活性降低，毒性增大；氨基邻碳引入甲基，增加作用时长；引入更大取代基，活性下降或消失。
- 抗肾上腺素药物：一类能与肾上腺素能受体结合，不产生或较少产生拟肾上腺素作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或外源性肾上腺素与受体作用的药物，分为α/β受体阻断剂；
- α受体阻断剂：非选择性——妥拉唑林、酚妥拉明、盐酸酚苄明，作用时间短。前两者因组胺会产生副作用，后者较强的毒副作用；α1——盐酸哌唑嗪——扩张血管，降低血压，心排血量不变，较少副作用，α晶型降压效果最好；α2——育亨宾——也用于治疗体位拉低血压，动脉硬化，男性性功能障碍。
- β受体阻断剂：主要用于治疗心律失常，心绞痛，高血压，心肌梗死等，主要针对于β1受体，β2受体的阻断会导致哮喘加重。苯乙醇胺类——盐酸普萘洛尔，用于预防心绞痛，心律失常，S构型阻断作用更强，活性比40；阿替洛尔，目前选择性最高的β1受体阻断剂，有效治疗心绞痛、高血压、心律失常，作用快速，持久；马来酸噻吗洛尔，白色结晶粉末，甲醇或水溶解，环己烷或乙醚不溶，pH12以下的水溶液中稳定，强效非选择性，作用比普萘洛尔强8倍以上，无内源性拟交感活性，临床治疗心绞痛和高血压；芳氧丙醇胺类——与苯乙醇胺的结构相似，功能相似。
- 高血压（HBP）—成年人收缩压≥140mmHg或和舒张压≥90mmHg；交感神经药物；血管扩张药物（呲那地尔）；影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物（卡托普利、依那普利、氯沙坦、阿利克仑）；钙离子通道阻滞剂（硝苯地平、氨氯地平、地尔硫䓬、维拉帕米）；利尿药（氢氯噻嗪、呋塞米）。
- 交感神经药物：中枢神经系统药物（盐酸可乐定）、作用于神经末梢药物（利血平）、神经节阻断药（美卡拉明）、β-受体拮抗剂（普萘洛尔）、α-受体拮抗剂（哌唑嗪）
- 作用于神经末梢的药物：利血平为例，萝芙木植物根部提取，育亨烷衍生物；旋光性、弱碱性、不稳定性：光和热发生差向异构化，酸碱催化酯基水解，光和氧氧化生成黄褐色聚合物；抑制Mg+-ATP酶，阻止神经递质进入囊泡，导致囊泡介质减少，冲动受阻，血压下降；温和持久，适用于轻度HBP，镇定安定。同类药物会导致直立性低血压，血流不足，头晕，乏力等副作用。
- 神经节阻断药：美卡拉明，潘必啶为例，与乙酰胆碱争受体，切断神经冲动传导，舒张血管；具有位阻的胺或季铵；对肾上腺素能神经和胆碱能神经没有选择性，副作用多。
- 血管扩张药物：直接松弛血管平滑肌，降压作用强，体位性低血压不明显；长期使用可引起心律加快，心肌耗氧量增加，体液滞留，进而诱发心绞痛及削弱降压效果；常与β-受体拮抗剂或利尿药合用，加强降压作用、抵消其副作用。
- 血管扩张药——钾通道开放剂：苯并肽嗪类衍生物、米诺地尔和呲那地尔为例；直接作用松弛血管平滑肌，扩张外周小动脉血管，降低外周阻力，血压降低；米诺地尔：本身无活性，在肝中经磺基转移酶生成米诺地尔硫酸酯，平滑细胞ATP敏感性钾通道开放，降血压；促进毛发生长；一氧化氮供体药物：亚硝酸铁氰化钠，体内代谢生成一氧化氮，刺激血管平滑肌细胞及血小板的鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷的生成增加，导致血管扩张，血压降低；静脉注射，长期使用氰化物中毒。
- 肾素-血管紧张素-醛固酮系统：肾素为一种天冬氨酰蛋白酶；血管紧张素原在肾素以及其他酶的作用下形成血管紧张素，促进血压升高。
- 血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂：BPFs因子（抑制血管紧张素I转化成Ⅱ，增强缓激肽作用；具有心脏保护作用9肽）——替普罗肽（9氨基酸，抑制ACE，活性低）——羧肽酶A和ACE活性位点假想模型。
- 羧肽酶A与底物的键合模型：疏水口袋提供与C-端芳香或非极性残基特异性的结合；锌离子作用在于当水分子进攻倒数第二氨基酸肽键时，能够使带负电荷的四面体中间态保持稳定。ACE与底物的键合模型：ACE切割二肽，支链有助于总体结合亲和力，C末端肽键稳定，提供氢键结合位点。
- 卡托普利和其他ACE抑制剂的发展：起源于对羧肽酶A抑制剂R-2-苄基琥珀酸的认识。
- 卡托普利的发现：琥珀酸-L-脯氨酸（替普罗肽的1/500）；1变化）2-位引入甲基 → D-2-甲基琥珀酸-L-脯氨酸（替普罗肽的1/300）；2变化）3-巯基丙酰基-L-脯氨酸（替普罗肽的10-30倍）；3变化）1）+2）卡托普利（第一个上市的ACE抑制剂）
- ACE抑制剂分类：1）巯基：卡托普利；2）二羧基：依那普利；3）膦酰基：福辛普利
- 卡托普利（巯甲丙脯酸）：(2S)-1-[(2S)-2-甲基-3-巯基丙酰基]吡咯烷-2-羧酸；白色晶体，两个手性C（S，S），大蒜气味（巯基）；不稳定性，巯基易被氧化二硫键，二硫聚合物/卡托普利-半胱氨酸二硫化物。 药理作用：具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量的作用；优点：无反射性心率加快，不减少脑与肾的血流量，无中枢副作用，无耐受性，停药不反跳；副作用：刺激性干咳发生率较高（10%-20%）；特殊副作用：皮疹和味觉障碍（与巯基有关）；合成
- 二羧基：羧基与锌离子配位，作用较弱；不同环系取代导致药物吸收、排泄、作用时间以及剂量不同；马来酸依那普利：(S)-1-[N-[1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰]-L-脯氨酸 顺-2-丁烯二酸盐（1:1)；活性比卡托普利强10倍；前药，口服吸收良好，生物利用度高；酶解产生依那普利拉
- 膦酰基：次膦酸与锌离子结合，次膦酸结构更加接近ACE水解血管紧张素 I 时的四面体过渡态结构；福辛普利：前药，优点体内经肝或肾双通道代谢而排泄；无蓄积毒性；酶解产生福辛普利拉
- ACE抑制剂构效关系：卡托普利为主体，羧基：换成磷酸基等，活性减弱；酯化脂溶性增强，有利于吸收；手性碳：L-构型活性高，D-构型活性低；环上：引入双键，平面环，保持活性；引入亲脂性取代，活性升高，作用时间延长；用二环或螺环替代，保持活性；巯基：用羧基或膦酸基替代，酯化后活性升高，不良反应减少
- ACE抑制剂优缺点：优点：适用于各型高血压，降压同时，不会产生反射性心率加快；长期使用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍；可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚、心肌细胞的增生肥大；缺点：选择性不高，也能抑制缓激肽和脑啡肽等生物活性肽的失活，因而产生咳嗽、血管神经性水肿等副作用；对RAS并不特异，AII也可由其他酶生成，ACE也不是AII的限速酶，长期使用会使肾素活性代偿性地增高，因此肾素抑制剂的特异性更好。
