23ESMO丨HER2/HER3双抗治疗胰腺癌、肺癌效果显著

HER2靶点相关药物的研发改变了肿瘤治疗格局，从化疗时代跃迁到靶向治疗时代，而与Her2密切相关的Her3靶点，既往也一直未有药物的突破。但近年来，研发的热情在逐步增加，且在特定突变人群中有着良好的应用前景。

——2023 ESMO——

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于10月20日-24日（中欧夏令时间CEST）在西班牙马德里召开。ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。

有着“癌王”之称的胰腺癌领域是一直关注的疾病领域，在化疗和靶向治疗时代，相关治疗药物研究进展缓慢，免疫治疗时代也迎来诸多研究的失利，与胰腺癌的强结缔环境及免疫抑制微环境是密不可分的。多靶点、多药物、多手段联合逐步成为胰腺癌治疗的新方向。

——2023 ESMO丨HER2/HER3双抗——

2023年7月5日， Merus宣布美国FDA已授予公司HER2/3双抗zenocutuzumab（Zeno）突破性治疗认定（BTD），

用于治疗此前接受过全身治疗的晚期不可切除或转移性NRG1融合（NRG1+）非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

2023年6月30日，FDA授予zenocutuzumab另一项BTD，

用于治疗在既往全身治疗进展后或没有令人满意的替代治疗方案的NRG1+胰腺癌患者。

Zenocutuzumab是利用Merus的Biclonics技术和MeMo技术开发的靶向HER-2和HER-3的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)增强型双特异性抗体，对接HER2，阻断NRG1与HER3的结合，防止HER2与HER3在下游信号传导中的异构化。该药物利用两种机制克服肿瘤细胞对HER2靶向疗法的抵抗，阻断生长和存活途径来阻止肿瘤扩增以及募集和增强免疫效应细胞来消灭肿瘤。 2023年ESMO大会上也公布了两项Zeno在胰腺癌、肺癌的研究结果，整理如下。

NCT02912949.

研究方法：

纳入患者要求如下：NGS确定的晚期NRG1+PDAC患者（pts），既往接受过或未接受标准治疗的候选患者，年龄≥18岁，ECOG PS ≤2，具备可测量（RECIST v1.1）或可评估病灶。

给予Zeno（750mg IV Q2W）直到疾病进展或不可接受的毒性。美8周进行一次影像学评估。主要终点是研究者根据RECIST v1.1评估的客观有效率（ORR）。次要终点包括反应持续时间（DOR）和安全性。

研究结果：

截至2023年2月1日，共有38名NRG1阳性胰腺导管腺癌患者（其中33名为原发性、5名为扩展接受程序）入组。在27名接受了至少1剂Zeno并在2022年8月1日前入组的患者中评估了疗效，以便有机会进行至少6个月的随访，并符合主要疗效人群的标准。患者的中位年龄为49岁（范围21至72岁），男性占52%，44%/52%/4%的患者具有ECOG PS为0/1/3。患者平均接受了2种系统治疗（范围0-5种），其中93%使用了FOLFIRINOX和/或基于吉西他滨的治疗。所有患者均有肝转移和可测量的疾病。常见的融合伴侣是ATP1B1（52%）和SLC4A4（11%）。

经确认的总体有效率为44%（95% CI为26-65），其中1例为完全缓解，11例为部分缓解。大多数（22/27；81%）患者的靶病灶缩小，并且16/19（84%）患者的CA 19-9水平较基线下降了50%以上。

中位持续缓解时间为9.1个月，其中4/12（33%）患者的缓解仍在继续。Kaplan Meier估计的6个月持续缓解率为64%。在接受Zeno治疗的38名患者中，<5%的患者出现了不考虑因果关系的3级以上个体不良事件。没有患者因与治疗相关的不良事件而停止使用Zeno。

研究结论：

在这次更新的分析中，Zeno在先前接受治疗的晚期/转移性NRG1阳性胰腺导管腺癌患者中继续展现了前所未有的疗效，在减少病情和持久缓解方面表现出色，并且安全性良好。

NCT02912949.

研究方法：

招募了已经进行NGS（二代测序）确诊为晚期NRG1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者（之前接受过标准治疗或者不适合接受标准治疗），年龄≥18岁，ECOG PS评分为2，且具有可测量（根据RECIST v1.1）或可评估的病灶。给予Zeno（750 mg静脉注射，每两周一次），直至疾病进展或无法接受的毒副作用。每隔8周进行肿瘤影像学评估。主要终点是调查者评估的按RECIST v1.1标准的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）和安全性。

研究结果：

截至2023年2月1日，招募了85例NRG1阳性NSCLC患者（78例为eNRGy/7例为EAP）。对65例接受至少1剂Zeno并在2022年8月1日之前入组的患者的疗效进行评估，以便有机会进行至少6个月的随访，并符合主要疗效人群的标准。患者的中位年龄为64岁（范围32-86岁），65%为女性，29%/63%/5%的患者的ECOG PS评分为0/1/2（2例缺失）。大多数患者是亚洲人（52%）或白人（37%），77%具有内脏转移，98%的患者具有腺癌组织学类型，1例患者的疾病不可测量。

常见的融合伴侣是CD74（52%）和SLC3A2（23%）。患者接受了中位数为2种的先前系统治疗（范围0-6种），其中78%接受过以铂类为基础的化疗；12%为治疗原始患者。在64例具有可测量疾病的患者中，

经确认的

客观缓解率为34%（22/64；95% CI为23-47）。64例患者中有50例（78%）的靶病灶缩小。中位DOR为12.9个月，11例患者的缓解仍在继续（50%）。Kaplan-Meier估计的6个月DOR率为79%。

在接受Zeno治疗的85例患者中，<4%的患者出现了不考虑因果关系的3级以上个体不良事件。没有患者因与治疗相关的不良事件而停止使用Zeno。

研究结论：

在这次更新的分析中，Zeno在晚期NRG1阳性NSCLC患者中表现出强大且持久的疗效，安全性良好。

—— HER3单抗——

抗体领域最具代表性的是ElevationOncology 开发的HER3单抗—Seribantumab，临床前数据优异，目前正在开展针对实体瘤的2期篮式临床试验（CRESTONE, NCT04383210）。 Seribantumab是一种全人源IgG2单克隆抗体。临床前实验表明，Seribantumab阻止了携带NRG1基因融合细胞中HER3信号的激活，并破坏了整个ERBB家族信号通路的稳定性，包括HER2、EGFR和HER4的激活。

——HER3成药困难性——

HER2（人表皮生长因子受体2，又名ERBB2）在靶向药物领域的知名度，不输于肿瘤免疫治疗领域的PD-1，抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗的威名，也不输于当下火热的一众抗PD-1单抗，且基于HER2靶点的ADC药物研发，也是当下竞争异常激烈的方向。 HER2/ HER3异源二聚体激活相关下游信号通路 值得一提的是，

HER2作为肿瘤治疗的成熟靶点，迄今为止，人体内尚未发现能与HER2直接结合的配体，HER2必须与家族其他成员（如HER3）组成同源或异源二聚体，HER2二聚化后构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶活性，继而再激活下游通路节点（MAPK信号通路和PI3K/AKT信号通路），从而发挥相应的生理作用。

另外，HER3在正常成人的胃肠道、生殖系统、皮肤、神经系统、泌尿道和内分泌系统中均有表达而HER3蛋白的过度表达与许多癌症相关，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等 [2]。基于此，不少研发机构也将注意力由竞争激烈的HER2转移到HER3上，期冀这个与HER2同家族的靶点，也能作为肿瘤治疗的新靶点。 靶向HER3的抗肿瘤设计理论  靶向HER3的肿瘤药物研发，之所以进展缓慢。主要是由于HER3本身结合力较低，不具有如HER2等其他家族成员的内在激酶活性，且没有合适的反映HER3激活与否的Biomarker，进而给药物研发带来非常大的困扰。 但正如BRCA之于PARPi的点石成金，HER3也一直在等待它的白马王子的出现。目前来看，HER3这个灰姑娘的白马王子，就是当下肿瘤治疗领域的另一个明星靶点—NRG 1 （配体神经调节蛋白1，又称HRG 1）。 NRG1是表皮生长因子（EGF）配体家族的一员，在体内，NRG1可与 HER3 结合，进而使得HER3发生构象的改变，从而实现二聚化、磷酸化和信号通路的激活。由此而见，HER2、HER3、NRG三者，在体内，是PI3K/AKT、MAPK等信号通路上游重要的信号源。基于HER3在其中的桥接作用，通过靶向HER3，继而阻断HER3/HER2异质二聚体的构成或者阻断NRG与HER3的结合，理论上将为癌症的治疗带来新的突破。

特别是NRG1可以作为HER3靶点药物的激活Biomarker，且NRG1基因融合发生在0.2%的实体瘤中，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌等，在某些亚型中发生率高，如肺部浸润性黏液性腺癌（7%-31%）、胰腺导管腺癌（6%）。 NRG1融合实体瘤  另外，由于致癌互斥机理，当在肿瘤中发现NRG1融合蛋白时，通常不会存在其他已知的致癌驱动基因变异，例如EGFR，KRAS，ALK，ROS1和RET变异等。基于以上种种优势， NRG1本身就是完美的肿瘤治疗的有效靶标。再加上目前临床常用的化疗，免疫治疗，对于携带有NRG1融合的患者，治疗反应不佳。HER3相关药物的研发，对于NRG1融合肿瘤患者，是值得期待的。

— 未来展望 —

目前，已经有不少企业在布局HER3靶点的肿瘤药物的研发，基于HER3自身结合力较低的特点，药物类型多为单克隆抗体和双特异性抗体。也包括时下较火的ADC、蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术的探索。让我们期待，既有单抗、双抗，又有ADC、PROTAC等时下火热技术加持的HER3靶点，能够早日迎来第一款肿瘤产品的上市。