Meta分析+路径分析，轻松发表13+SCI，还不赶紧康康！
杂志：JAMA Network
影响因子：IF=13.8
发表时间：2023年10月
后台回复“123”领取本篇文献-文献编号231123
研究背景 镰刀型细胞贫血病（SCD）是一种常见的单基因遗传疾病，它由HBB基因的变异所引发的。SCD是一种单基因病，但患者的临床表现存在很大差异，部分原因是其他遗传因素的影响。尽管人们对SCD遗传修饰因素的研究已达数十年，但我们对其遗传学仍了解甚少。如影响疼痛发作的已知遗传变异仅能解释SCD患者疼痛发作变异的一小部分。为评估目前对SCD遗传修饰因素的认识，该研究对所有报道的SCD表型与基因组关联的文献进行了系统评价和meta分析。研究综合目前所有已发表的SCD遗传修饰因素研究结果、整合数据、评估研究质量，并进行meta分析，以期便于研究者对SCD遗传学的理解，改善SCD的诊断和治疗水平。文献检索数据库：PubMed、Web of Science、Scopus检索时间：2023年5月16日关键词：
2.偏倚风险总体来看，自1981年以来关于镰形细胞贫血的遗传关联研究文献数量呈现增长趋势。在近年来（2010年之后）发表的文献中，“适合纳入meta分析”的结果所占比例较高。这表明研究质量有所提升，为未来的meta分析提供了更充分的证据基础。
3.基因型与表型的关联结果表明研究最多的表型是HbF，有240篇文献报道了关于452个基因的3952个关联结果。其次是急性痛风发作和血液学参数及疾病严重程度的生物标志物。每个表型类别包含的基因数量不等，范围从视网膜病变的9个到HbF的452个。总共报道了关于1552个不同基因的17757个结果。4890个报道的结果是统计学显著的。大多数基因－表型类别组合只有1—2个报道的结果。1976个基因－表型组合（82%）只在单个研究中报道。HbF和α-地中海贫血缺失是经验证的与镰刀型细胞贫血病严重程度相关的遗传变异。综上，HbF是迄今为止研究最广泛的镰刀型细胞贫血病遗传修饰因子，但大多数报道的关联因研究设计和报告的局限而无法跨研究验证。
4.Meta分析α-地中海贫血缺失与增加的血红蛋白水平（Z＝5.12; P＝3.11×10-7）以及降低的蛋白尿（Z＝-3.54; P＝4.10×10-4）、经颅多普勒血流异常（Z＝-5.16; P＝2.42×10-7）和中风发生风险（Z＝-5.12; P＝2.97×10-7）显著相关。BCL11A基因的10个单核苷酸变异（SNV）、HBS1L-MYB基因的8个SNV以及HBG2基因的1个SNV与HbF水平显著相关（Z绝对值从4.00到20.66; P值从8.63×10-95到6.19×10-5）。UGT1A1基因启动子区域重复数增加与胆石症风险增加显著相关（Z＝5.09 for (TA)7/(TA)7; Z＝4.27 for (TA)7/(TA)8; 与（TA）6/(TA)6比较）。RPS24基因的一个SNV （rs7899453-A, Z＝4.70; P＝2.61×10-6）和TBC1D1基因的一个SNV （rs6858735-T, Z＝4.57; P＝4.81×10-6）与急性疼痛发作频率增加显著相关。尽管APOL1高危位点经常被报道与肾功能衰竭标志物相关，但只有2个结果能进行meta分析，结果显示与蛋白尿风险轻度增加相关（Z＝2.83, P＝0.005）。COMT基因的一个SNV （rs4680）与急性疼痛发作存在轻度相关（Z＝3.30, P＝9.60×10-4）。综上，经验证的遗传关联主要与HbF和α-地中海贫血相关，其他多数关联因无法跨研究聚合而未得到确认。
5.胎儿血红蛋白该图显示与胎儿血红蛋白（HbF）水平关系最为密切的基因是扩展的β地中球蛋白基因座、BCL11A、HBS1L-MYB和嗅觉受体基因簇等，这些基因上的相关位点也得到了多次重复验证。这为这些基因与HbF的关系提供了较强的证据支持。
6.α-地中海贫血α-地中海贫血缺失与血红蛋白水平升高（β系数0.39; 95%CI 0.24-0.53）以及溶血标志物降低（如血红蛋白溶血成分β系数-0.70; 95%CI -1.26到-0.14）显著相关。α-地中海贫血缺失与肝脾肿大（肝脏>4cm vs≤4cm, β系数1.82; 95%CI 0.51-3.31)、胆红素升高（高vs低，β系数-1.32; 95%CI -2.51到-0.13)、中风发生（β系数-0.85; 95%CI -1.18到-0.52）以及肾功能不全（如蛋白尿，β系数-1.10; 95%CI -1.74到-0.47）风险降低相关。α-地中海贫血缺失与急性疼痛发作（β系数0.29; 95%CI -0.16到0.74)、急性脾劳竭（β系数0.72; 95%CI -0.19到1.62）和坏死性骨头炎（β系数1.06; 95%CI -0.22到2.36）风险增加相关，但显著性较弱。α-地中海贫血缺失与腿部溃疡（β系数-0.30; 95%CI -0.59到-0.01）和阳痿（β系数-0.42; 95%CI -0.75到-0.08）风险降低相关。总体来说，α-地中海贫血缺失与镰刀型细胞贫血病溶血驱动的症状风险降低相关，但与某些急性并发症风险增加相关。
7.路径分析富集的基因显著涉及细胞黏附、氧化和毒性应激、炎症反应以及血管调节等过程与镰刀型细胞贫血病的已知病理生理过程一致。基因本体论（Gene Ontology）库富集分析的前25个路径中，23个路径与这些过程相关。Reactome库富集分析的所有22个具有统计学显著性的路径也与这些生物学过程相关。其他一些路径也出现富集，如与血红蛋白不稳定性贫血、溶血以及高胆红素或胆道疾病相关的基因富集在苷元代谢路径。这为镰刀型细胞贫血病发病机制提供了进一步的证据，也为后续研究确定候选基因和产生临床相关假说提供了思路。
Ø局限性
1.没有区分SCD的不同亚型、不同人种或治疗情况，这可能会影响结果的解析或推广。
2.大多数研究采用候选基因方法，可能会偏向某些基因或路径。
3.由于发表偏倚，分析可能会受到未报告的负面或相互矛盾结果的影响
4.部分高质量结果因统计方法限制未能纳入meta分析。
5.未进行正式的偏倚风险评估。
文章小结
这是首个综合评估SCD所有已发表遗传修饰因素的系统评价和meta分析的研究。研究评估并汇总了43年来571篇文献报道的超过2万9千例样本的数据。研究按照STREGA指南评定了不同研究的质量，发现和验证了影响SCD严重程度的一些遗传变异。通过路径分析发现潜在的治疗靶点和候选基因。研究结果为未来SCD遗传学研究提供了设计和报告指南建议。该研究对于加速SCD遗传学研究和最终改善SCD的诊断与治疗具有重要意义。
