23ESMO丨百济神州Rational 305 胃癌全人群数据公布

——2023 ESMO——

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于10月20日-24日（中欧夏令时间CEST）在西班牙马德里召开。ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。

胃癌领域是一直关注的疾病领域，在化疗和靶向治疗时代，相关治疗药物进展较快，与HCC的高度异质性密不可分。随着免疫治疗时代的到来，胃癌领域迎来PD-1/PD-L1抗体联合靶向或单药诸多适应症的获批，且随着适应症前移，在胃癌围手术期的研究也逐步增多，实现了胃癌全线布局。本次就2023 ESMO会议上有关胃癌的相关研究进展。

——Rational 305研究——

研究背景

中国是胃癌高发国家之一，每年新发胃癌病例数大约占到全球一半，且部分患者初诊时已经处于晚期。既往化疗作为标准治疗，患者的中位生存期仅1年。随着肿瘤治疗进入免疫治疗时代，有效延长了患者的生存周期。

在一项II期研究中，替雷利珠单抗（TIS）联合化疗一线治疗中国胃/胃食管结合部腺癌(GC/GJC)患者中显示出持久的抗肿瘤活性（Xu et al，2020）。

RATIONALE 305（NCT03777657）是一项全球性、双盲、III期研究，对比替雷利珠单抗

联合研究者选定的化疗方案

（TIS+ICC）与安慰剂联合化疗（P+ICC）一线治疗GC/GJC。

延申内容：

欧美和亚洲对于晚期胃癌患者，在临床实践上使用的化疗方案存在差异，国内乃至亚洲及欧洲习惯使用奥沙利铂+卡培他滨，而美国则更多采用顺铂+氟尿嘧啶方案，因此，RATIONALE 305研究研究者将两种化疗方案都作为入组化疗选择。

报道了PD-L1+人群中期分析（IA）的结果；ITT人群结果将在最终分析后呈现。

在对全球3期RATIONALE-305研究（NCT03777657）中

PD-L1阳性（肿瘤面积阳性（TAP）评分≥5%）人群

的预先指定的中期分析中，TIS（抗PD-1抗体）加（+）化疗与PBO+化疗相比，在晚期GC/GEJ患者（pts）中显示出显著的总生存期（OS）益处。在这里，我们介绍了意向治疗（ITT）人群的初步分析结果。

研究设计

无论PD-L1表达如何，既往未经治疗、无法切除的局部晚期或转移性GC/GJC的成年患者被随机（1:1）分配为两组，一组接受TIS（200 mg IV Q3W）加化疗（奥沙利铂[130 mg/m² IV Q3W]和口服卡培他滨[1000 mg/m²BID，第1-14天，Q3W] 或顺铂 [80 mg/m² IV Q3W]以及5-氟尿嘧啶[800 mg/m³IV，第1-5天Q3W]），另一组接受安慰剂联合化疗方案。

随机分组按区域、PD-L1表达、腹膜转移和化疗方案分层。

排除已知HER2阳性的患者。

RATIONALE 305研究设定了双重主要终点，即PD-L1表达人群的总生存期（OS）和意向治疗分析（ITT）人群的OS。

次要终点则包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、安全性和生活质量。

研究结果

在数据截止时，共有997名患者随机分组（其中501名患者接受TIS + 化疗，496名患者接受PBO + 化疗）。最短的研究随访时间为24.6个月。

在ITT人群中，TIS组的总生存期较PBO组明显改善（中位总生存期分别为15.0个月和12.9个月；HR为0.80 [95% CI: 0.70, 0.92]；单侧P值为0.0011）

。表中还列出了其他主要疗效结果。TIS组有268名患者（53.8%）出现3级以上的治疗相关不良事件（TRAEs），而PBO组有246名患者（49.8%）出现。分别有16.1%和8.1%的患者因TRAEs而中止治疗，1.2%和0.4%的患者因此死亡。

研究结论

在ITT人群中，TIS+化疗与PBO+化疗相比，OS有统计学意义和临床意义的改善，并且耐受性良好。这些数据支持TIS+化疗组合作为晚期GC/GECJ患者的潜在1L治疗选择。

延伸阅读

——晚期胃癌一线治疗新思考——

随着更多ICIs联合方案研究结果的陆续披露，晚期胃癌一线治疗的OS数据不断刷新。既往有根据2023年ASCO GI会议的有关资料进行过整理，有些数据需要再更新，但依然不影响ICIs对于整个胃癌治疗格局的改变。 胃癌的治疗，相较于肝癌这种化疗和靶向都不敏感的癌种，在既往的治疗中，一直以化疗为主。随着Biomarker的不断更新迭代，分子靶向治疗也逐步开始崭露头角。在免疫治疗时代，胃癌也迎来多款免疫检查点抑制剂联合化疗的新标准方案的获批。而随着HER2、PD-L1、CLaudin18.2等靶点产品的不断推陈出新，目前有必要对晚期/转移性胃癌/胃食管结合部腺癌的系统治疗方案进行整理。

根据JCO最新公布的ASCO指南，整理如下：

目前治疗晚期/转移性胃癌/胃食管结合部癌的治疗方案

图1.晚期胃食管肿瘤免疫治疗和靶向治疗方案

a 

CheckMate 648初步分析的数据支持PD-L1 TPS ≥ 1% 的ESCC患者按照推荐意见1.3来治疗；CheckMate 648的其他探索性分析发现，三个研究组91%以上的患者PD-L1 CPS ≥ 1；因此，如果TPS不能获得，CPS ≥ 1可以用作治疗决策的阈值。（CPS，综合阳性评分；食管鳞状细胞癌；GEJ，胃食管连接；HER2，人表皮生长因子受体2；PD-L1，程序性死亡配体1；TPS、肿瘤比例评分。）

推荐意见1.3：

HER2阴性PD-L1 CPS≥10的食管鳞状细胞肿瘤（ESCC）患者，建议使用帕博利珠单抗加氟嘧啶和铂类化疗（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：高；推荐力度：强）。

表1. 使用纳武利尤单抗加化疗对比化疗一线治疗无法切除的局部晚期或转移性胃、GEJ或食管腺癌（PD-L1 CPS≥5）（CheckMate 649）

表2. 一线治疗方案

根据HER2表达状态；PD-L1的CPS、TPS不同cut-off值；不同发病部位（胃癌、GEJ、ESCC）；对于胃食管肿瘤一线相应的治疗方案进行了推荐。 而在

欧洲癌症杂志丨胃腺癌的治疗：快速发展概览（美图分享）

一文中，增加了CLDN18.2单抗、Her2阳性胃癌推荐使用K药。

图1. 胃癌治疗的强制和新兴生物标志物

IHC: 免疫组化；ISH: 原位杂交；CPS: 综合阳性评分；MSI: 微卫星不稳定性；PCR: 聚合酶链反应；TMB: 肿瘤突变负荷；EBV: 埃普斯坦-巴尔病毒；NGS: 下一代测序；WES: 全外显子测序。

图2. 胃癌和食管胃交界腺癌的治疗算法

EGJ：食管胃交界腺癌；ChT：化疗；RT：放疗；SW：Siewert。

图3. 胃癌患者正在进行的主要临床试验

CT：化疗；FGRFi：FGFR抑制剂；PARPi：PARP抑制剂。 患者、肿瘤特征和来自8个随机III期研究的主要疗效结果，比较化疗与化疗联合免疫检查点抑制剂在晚期和转移性胃癌患者中的应用。中位生存期数据显示在图4中。

*KEYNOTE-590: 73 % of patients with advanced squamous cell oesophageal carcinoma; oeso: oesophageal; For primary tumor site, only rates of adenocarcinoma histology are indicated; Efficacy results of the KEYNOTE-590 are given for all histology (squamous and adenocarcinoma); **ATTRACTION-4: Japan, Taiwan and South Korea.（原图比较麻烦，特制作成一张图方便查阅）

图4. 在7个随机III期研究中比较化疗与化疗联合免疫检查点抑制剂治疗晚期胃癌/食管胃交界腺癌的mOS。