BCMA/CD3双抗丨强生I/II期附条件上市，辉瑞暂停，浅析差异化结局
作为血液系统仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤，多发性骨髓瘤（MM）的复发和难治性一直是医学上的难题。随着细胞疗法对于血液肿瘤的成功探索，基于BCMA靶点的CAR-T疗法在复发或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者上的临床试验也逐步增多，并有产品成功上市。而随着双抗产品的不断获批，BCMA/CD3双抗也迎来的新的突破。
——快 讯——
8月24日，强生/杨森宣布，欧盟委员会（EC）已批准BCMA/CD3双特异性抗体teclistamab有条件上市，作为单药治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）。目前，teclistamab是全球首个获批的BCMA/CD3双抗。值得一提的是，双抗再次依托I/II期间试验提前上市。此次有条件上市获批是基于I/II期MajesTEC-1研究（NCT03145181和NCT04557098）的积极结果。
与强生的喜悦相比，辉瑞则黯然失色很多。 作为辉瑞布局IO2.0时代的重磅在研产品Elranatamab (BCMA/CD3双抗), 近日遭受重创。Elranatamab治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的注册性 Ⅱ 期临床试验 (NCT04649359) 因为发生3例外周神经损伤事件而宣告暂停患者招募。
辉瑞对Elranatamab曾寄予厚望。在I期试验阶段，Elranatamab曾表现出非常大的潜力。在第62届ASH年会上，辉瑞公布了Elranatamab治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）I期研究（NCT03269136）数据。在剂量递增过程中，未观察到任何皮下剂量水平（每周80-1000μg/kg）的剂量限制性毒性。在最高剂量水平下，有83%的患者实现临床应答。
基于此良好的数据表现，Elranatamab已被FDA授予快速通道资格（FTD）。如若II期数据不错，即有可能获批上市。此时暂停患者招募，对于辉瑞在肿瘤免疫领域的拓展，无疑是巨大的打击。
——BCMA与MM——
图1 MM细胞表面的有效靶点 [1]
辉瑞选择靶向BCMA/CD 3双靶点，又以多发性骨髓瘤（MM）为适应症，还是比较稳妥的选择。上图可知，BCMA (B细胞成熟抗原) 广泛存在于MM细胞表面，近年来已成为MM和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。目前，针对BCMA开发的免疫疗法超过20种，主要分为3类：嵌合抗原受体T细胞疗法、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC），可谓是涵盖了当下药物研发的主要形式。
图2以BCMA为靶点的MM潜力免疫疗法 [2]
2021年3月26日，BMS & bluebird 共同开发的BCMA为靶点的CAR-T细胞产品Abecma（idecabtagene vicleucel; ide-cel）获得美国FDA批准，获批适应症为复发或耐药多发性骨髓瘤，Abecma也成为全球第五款上市的CAR-T产品，从而有效确证了BCMA靶点的成药可能[3]。
以BCMA为靶点的双抗产品，自然也是研发的热点，但进展不如CAR-T。主要的双抗类型为BCMA/CD 3双抗。根据相关信息统计，CD3是双抗药物研究的主要靶点[4]。之所以设计成BCMA/CD 3型双抗，目的应该是一边结合T细胞上的CD3受体，一边结合MM细胞表面高表达的BCMA，将CTL募集到肿瘤细胞附近以达到杀灭作用。但体内广泛表达的CD 3抗原，是否会被过度激活，从而引起自身免疫应答，从不少双抗在研产品披露的数据来看，应该是难以避免的。
图3 在研双抗靶点网络图 [4]
此前，就有相当多的文献报道[5]，以CD3为靶点的双抗，如若双抗中CD3抗体这端与CD3抗原的亲和力太强，会过度的激活人体的免疫T细胞，继而诱导细胞因子释放综合征（CRS），存在安全性风险。
不知此次辉瑞的Elranatamab临床II期试验出现3例外周神经损伤事件，是否与过度激活体内的CD3抗原有关。相信Elranatamab的失利，也为其他在研BCMA/CD 3双抗产品敲醒了警钟，如何在保证足够的有效性基础上，将免疫不良反应降到最低，是BCMA/CD 3双抗研发成功的关键。
图4以BCMA为靶点的MM潜力免疫疗法 [2]
——总结——
作为血液系统的第二大常见恶性肿瘤，多发性骨髓瘤（MM）的复发和难治性一直是医学上的难题。基于BCMA靶点的CAR-T产品对复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的成功探索，让我们看到了曙光。期望BCMA/CD 3双抗赛道一众在研产品，能够痛定思痛，给与R/R MM患者更多的治疗选择。
参考文献：
[1] https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.12.004.
[2] https://doi.org/10.1080/14712598.2019.1641196.
[3] Samur, Fulciniti, Aktas Samur et al . NatCommun (2021) 12 (1), 868.
[4] Antibody Therapeutics, 2020, Vol. 3, No. 1 18–62. doi:10.1093/abt/tbaa003.
[5] https://doi.org/10.1179/102453309X12583347113537.
