23ESMO丨肝癌中HAIC应用汇总

晚期肝癌系统治疗在可预见的一段时间内，如若药物依然没有像乳腺癌领域的DS-8201这种重磅产物，治疗模式必然是多药物、多方式联合治疗。

而在高度异质性肝癌领域，多靶点药物联用必然进入到安全性和疗效难以兼顾的尴尬境地。采用多模式治疗是其中的一种较为可行的策略。

肝癌转化治疗丨TACE加SBRT后序贯免疫治疗局晚期uHCC

 一文有对多模式研究进行过整理，即

START- FIT研究（NCT03817736）。

cite by：Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Feb;8(2):169-178. 也由此引发了很多思考，并制作了一套幻灯，期望能够在TACE、SBRT（立体定向放疗）在肝癌领域的应用进行知识储备，也由此将2023年ESMO大会上肝癌领域TACE、SBRT的相关研究进行整理，以飨读者。

START- FIT研究：重要终点和次要终点设置

具体研究结果见上述链接，本文主要是理清自己思路，方便试验设计。首先送一波已做好的幻灯素材。

如果纯照搬START- FIT研究，在真实世界中应用，必然受到患者体能状态，分期等掣肘因素，如何有效扩大应用的患者范围，TACE、SBRT等适用的患者，自然需要明确绝对禁忌。现在自己脑海中还是没有明确的患者画像，那继续储备资料吧。首先以2023 ESMO中有关TACE和SBRT的研究内容进行整理。

——2023 ESMO——

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于10月20日-24日（中欧夏令时间CEST）在西班牙马德里召开。ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。

HAIC 治疗 HCC

HAIC+安罗替尼+TQB2450辅助治疗肝切除术后高复发风险的肝细胞癌（HCC）患者：一项单中心、非随机、开放性临床研究

背景： 预防HCC患者术后复发和转移已成为决定肝切除术成功与否的关键因素。然而，辅助治疗的最佳治疗策略仍存在争议。本研究的目的是评估肝动脉灌注化疗（HAIC）联合安罗替尼和TQB2450（PD-L1单克隆抗体）辅助治疗肝切除术后高复发风险HCC患者的疗效和安全性。

方法： 纳入的患者为具有一个或多个术后高危因素的肝细胞癌（HCC）患者。符合条件的患者在肝切除术后1个月内接受FOLFOX-HAIC（1个疗程），并在HAIC的第2天开始给予安罗替尼（10mg，4个疗程或8个疗程）和TQB2450（1200mg，4个疗程）。主要终点为无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）、复发时间（TTR）和安全性。

结果： 截至2023年4月18日，共有72例患者入选，68例可分析。其中，34例已完成治疗，26例仍在治疗中，8例因不良事件（AE）提前停止治疗。肝硬化70.6%，MVI 67.7%，术前肝内病变33.8%！8cm，7.4%带-！肿瘤病变3例，2.9%伴有肿瘤血栓，2.9%伴有术前肿瘤破裂或侵犯邻近器官。中位随访6.0个月（范围0.9-15.1），1例复发（DFS为10.87个月），1年DFS发生率为85.7%，最长DFS超过16.92个月。DFS和OS的中值不可用。安全性分析表明，67名患者（98.5%）经历了治疗相关不良事件（TRAE），常见的3级TRAE包括高血压（8.8%）、中性粒细胞减少症（7.4%）和血小板减少症（5.9%）。

结论： HAIC联合安罗替尼和TQB2450辅助治疗原发性肝切除术后复发风险较高的HCC患者，具有良好的预后和可耐受的安全性，本研究需要进一步随访以获得成熟的数据。

一项评价呋喹替尼联合替雷利珠单抗和肝动脉灌注化疗（HAIC）治疗晚期结直肠癌肝转移（CRLM）患者疗效和安全性的II期研究(637P)

背景： 肝转移是结直肠癌患者主要的致死因素。FRESCO研究表明呋喹替尼能够显著提升CRLM患者的生存期。同时，呋喹替尼联用PD-1抑制剂在晚期CRC中展示出良好的疗效。HAIC是CRLM患者唯一有效的治疗方式。因此，我们开展了一项研究，以评估呋喹替尼联用替雷利珠单抗加HAIC治疗晚期CRLM患者的疗效和安全性。

方法 我们在这项II期研究（NCT05435313）中纳入了标准治疗失败的CRLM患者。符合条件的患者接受呋喹替尼（3mg，qd，po，D2-21，Q3W）联合替雷利珠单抗（200mg，ivgtt，D2，Q3W）和HAIC（TOMOX:雷替曲塞 2mg/m2，D1，奥沙利铂85mg/m2，D1，Q3W；或TOMIRI:雷替曲塞 2mg/m2，D1、伊立替康120mg/m2，D1、Q3W）治疗4-6个周期。然后用呋喹替尼和替雷利珠单抗维持治疗，直到患者出现疾病进展、死亡或不可接受的毒性。主要终点为ORR。次要终点为DCR、PFS、6mPFS%、OS和安全性。

结果 在2022年7月17日至2022年4月27日期间，共有38名患者入选。中位年龄为59岁（范围：35-73），24人为男性，MSS型占37例，携带RAS突变的18例。22名和4名患者之前分别接受过贝伐珠单抗和瑞戈非尼治疗。截止数据时，29名MSS患者有疗效评估数据，联合治疗的ORR为27.59%（1 CR，7 PR），DCR为93.10%（19 SD）。RAS突变型和野生型的ORR分别为14.29%（2/14）和40%（4/10）。29例患者中有19例（65.52%）显示肿瘤体积减少。未达到mPFS和mOS。TEAE主要为1/2级、3/4级，其中5例发生TEAE，包括高血压、手足皮肤反应、GGT增加、中性粒细胞减少和AST增加。无治疗相关死亡。

结论 在本中期分析中，对于标准治疗失败的CRLM患者，呋喹替尼联合替雷利珠单抗和HAIC显示出良好的疗效和可接受的安全性。更新后的数据将在未来公布。

肝动脉灌注化疗（HAIC）联合瑞戈非尼和PD-1抑制剂对比瑞戈非尼联合PD-1抑制剂二线治疗肝细胞癌（HCC）（977P）

背景： 肝细胞癌（HCC）是一种在全球范围内普遍存在的恶性肿瘤，因此，迫切需要更安全、更有效的治疗方式来提高HCC患者的生存率。本研究旨在评估HAIC和瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗晚期HCC患者的可行性、疗效和安全性。

方法： 这是一项多中心、随机对照的肝细胞癌临床研究。符合条件的不可切除HCC患者被随机分为HAIC联合瑞戈非尼和PD-1抑制剂组（HAIC+REG+ICIs组）或瑞戈非尼加PD-1抑制剂组（REG+ICIs）。主要终点是客观反应率（ORR）。次要终点包括PFS、OS、DCR（均由BICR根据RECIST v1.1进行评估）和安全性。

结果： 截至2023年4月24日，共有45名患者纳入，所有患者均可进行分析。HAIC+REG+ICIs组和REG+ICIs组分别包括28名和17名患者。中位年龄分别为52.5岁（32-68岁）和47.0岁（24-79岁），每组男性分别占92.9%和94.1%，Child-pugh A/B比例分别为64.3%/35.7%和88.2%/11.8%；

CNLCIb/IIa/IIb/IIa/IIIb/IV期分别为0.0%/3.6%/35.7%/21.4%/32.1%/7.1%和5.9%/11.8%/47.1%/11.8%/17.6%/5.9%。所有患者均感染HBV。中位随访时间为16.6个月（1-21.2）。HAIC+REG+ICIs组和REG+ICIs组的ORR分别为39.3%（11/28）和29.4%（5/17），P=0.502。DCR分别为82.1%（23/28）和52.9%（9/17），P1⁄40.036。HAIC+REG+ICIs组的中位OS明显长于REG+ICIs组（19.1 vs.NA月，P=0.03；HR=0.039 95%CI:0.101-0.941）。该研究目前正在进行中。

结论：

HAIC联合瑞戈非尼和PD-1抑制剂与瑞戈非尼加PD-1抑制剂相比，肿瘤有效率较高，但无显著差异。然而，HAIC联合瑞戈非尼和PD-1抑制剂可以显著延长二线HCC患者的总生存期。

临床试验编号：ChiCTR2100046555。

度伐利尤单抗联合肝动脉灌注化疗（HAIC）治疗伴有严重门静脉癌栓（Vp3/4）HCC的安全性和有效性——DurHope研究 （983P）

背景 HIMALAYA 试验表明，在晚期肝细胞癌（HCC）患者中，度伐利尤单抗（一种PD-L1抑制剂）的疗效与索拉非尼相当，其安全性更可耐受。

FOHAIC-1研究显示，对于具有肝内高风险因素（即Vp4门脉血栓 [PVTT]）的晚期HCC，肝动脉灌注化疗（HAIC）比索拉非尼实现更好的患者生存率。

本研究旨在评估度伐利尤单抗加HAIC作为Vp3/4 PVTT HCC患者一线治疗方案的安全性和有效性。

方法： DurHope研究是一项单臂、2期试验。符合条件的患者为具有Vp3/4 PVTT的HCC，且既往没有接受过系统治疗。

患者每21天为一个治疗周期，接受FOLFOX方案（奥沙利铂130 mg/m2，亚叶酸钙200 mg/m2，氟尿嘧啶400 mg/m2和氟尿嘧啶2400 mg/m2）的HAIC治疗（第1-3日），并在每个周期的第7（±2）天静脉注射1120毫克的度伐利尤单抗，持续8个周期，然后每28天为一个维持治疗周期，采用度伐利尤单抗（1500毫克）单药维持治疗（1500毫克），直到疾病进展、不能接受的毒性或死亡。

主要终点为1年总生存率（OS）。次要终点为无进展生存期（PFS）、根据RECIST v1.1的客观缩小率（ORR）和安全性。

结果： 在截至2023年3月20日的这一中期分析中，纳入至少接受一周期度伐利尤单抗和HAIC的19名患者。ORR为47.4%（9/19），其中有1个完全缓解和8个部分缓解。中位反应时间为1.3个月（95% CI，1.3-2.7），中位反应持续时间为5.4个月（95% CI，3.7-5.8）。最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）是低白蛋白血症（18 [94.7%]），贫血（17 [89.5%]）和中性粒细胞减少症（16 [84.2%]）。13名患者（68.4%）出现3/4级TEAE。两名患者（10.5%）出现4级上消化道出血。

结论： 度伐利尤单抗加HAIC联合方案在Vp3/4 PVTT的HCC患者中的ORR为47.4%，显示出有潜力的抗肿瘤活性。预防性胃肠内窥镜检查是降低这类患者出现消化道出血风险的必要措施。目前正在招募患者，并需要更长期的随访以评估生存数据。临床试验注册号：NCT04945720。

应用卷积神经网络模型预测肝动脉灌注化疗中不可切除肝细胞癌的预后（990P）

背景： 肝动脉灌注化疗（HAIC）被认为比传统的全身化疗更有效，对于治疗不能手术切除的肝细胞癌（HCC）患者具有巨大的潜力。然而，目前还不清楚哪个群体能从HAIC中获益更多。

方法： 回顾性地纳入了2019年5月至2022年3月间在中山医院接受HAIC治疗的191名不能手术切除的HCC患者。根据增强T1加权、增强T2加权、动脉期和延迟期照片计算了放射微观评分。通过Cox回归分析确定与总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相关的临床因素。在数据集的70%上构建了AlexNet、ResNet和Inception三种不同的卷积神经网络模型，并在剩余的30%上进行测试。最终将放射微观评分和临床因素反映到模型中。计算了均方误差（MSE）和时间相关的接收操作特征曲线（ROC）用于评估模型。

结果： OS模型包括放射微观评分、HAIC周期数、肿瘤血栓、PIVKA-II、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（g-GT）和C-反应蛋白。PFS模型包括放射微观评分、HAIC周期数、肿瘤血栓、NLR和g-GT。AlexNet-OS模型、ResNet-OS模型和Inception-OS模型的均方误差分别为1.0068、0.9023和0.8506。AlexNet-PFS模型、ResNet-PFS模型和Inception-PFS模型的均方误差分别为0.6658、0.6819和1.1012。

结论： 该研究使用了整合了放射微观信息和临床因素的模型，有助于预测接受HAIC治疗的不能手术切除的HCC患者的OS和PFS。

累了，抓紧搞完明天在看，睡觉了

——HAIC改写中晚期HCC治疗格局——

肝癌现有的治疗方法众多，包括外科手术、血管性介入、局部治疗、靶向药物治疗、化疗、放疗等，然而，仅仅依靠单一手段治疗能取得的疗效已经进入平台期，很难再进一步获得明显进步。尤其是，我国64%的原发性HCC患者在初诊时已属于BCLC-B和C期，并多伴有肝内血管侵犯或肝外转移。这类患者接受系统治疗药物的疗效有限，生存获益仍不尽人意。 目前，依托于我国专家在HAIC为代表的局部治疗领域取得了非常不错的成绩，在临床上挽救了很多不可切除患者的转化切除。对于可手术或不可手术的中晚期肝癌，采用免疫联合仑伐替尼，并配合TACE、肝动脉灌注化疗（HAIC）或放疗等局部治疗手段已是主流治疗策略。

中山大学肿瘤防治中心联合国内4家中心开展的“头对头”对比FOLFOX-HAIC与TACE用于不可切除的大HCC一线治疗的III期临床研究成果在线发表于全球顶级肿瘤期刊Journal of Clinical Oncology。该研究结果证实了FOLFOX-HAIC与索拉非尼相比，显著提高了没有大血管侵袭或肝外扩散的不可切除的大肝癌(最大直径≥7cm)成人患者患者的OS。 而III期对照试验如果发表于高度认可的期刊，是有可能改写欧美指南的。那就有可能对于目前主流推荐的TACE造成冲击，即将发布的2021版《原发性肝癌诊疗规范》也将推荐HAIC用于CNLC IIb期HCC。期待中国临床专家在国际上发出更多的中国声音，拯救更多超米兰标准的患者及中晚期不可手术患者。

参考文献：

1.Alejandro Forner, María Reig, Jordi Bruix; Hepatocellular carcinoma,Lancet 2018; 391: 1301–14 2018; http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(18)30010-2 2.Li QJ, He MK, Chen HW, Fang WQ, Zhou YM, Xu L, Wei W, Zhang YJ, Guo Y, Guo RP, Chen MS, Shi M. Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin Versus Transarterial Chemoembolization for Large Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021 Oct 14: JCO2100608. doi: 10.1200/JCO.21.00608IF: 45.3 Q1 . PMID: 34648352IF: 45.3 Q1 .