临床流行病学-常用方法之观察法3-分析性研究之队列研究（前瞻性研究）
临床流行病学常用方法目录
一、观察法
1.描述性研究（参阅专栏：描述性研究）
2.分析性研究
（1）病例对照研究（参阅专栏：分析性研究之病例对照研究（回顾性研究））
（2）队列研究（本文）
二、实验法（参阅专栏：实验法）
1.临床试验
2.现场试验
3.社区试验
三、理论法
分析性研究：对假设的病因进一步在选定的人群中寻找疾病发生的条件，验证假设。有两种方法：从疾病结果寻找病因（病例对照研究）、从可疑病因开始去观察是否发生疾病结果（队列研究）
本次介绍队列研究。
1.定义：
1）队列：具有共同暴露经历的一组人
（1）出生队列：具有相同出生年代的一群人——可研究年龄与疾病的关系
（2）暴露队列、非暴露队列
（3）固定队列（研究人群均在某一较短时间进入队列，在随访过程不再加入新的观察对象）、动态队列（原有队列成员可以推出，新的可以进入）
2）队列研究：将人群按照是否暴露于某因素及其暴露程度分为不同组，追踪观察一段时间，比较不同组之间结局的差异，从而判断：暴露因素于结局之间是否存在因果关系以及其关联大小的方法
3）意义：
（1）阐明疾病病因；
（2）预测疾病发生；
（3）寻找有效干预措施。
4）别称：前瞻性研究、随访研究（通过随访观察收集资料）
5）相关概念：
（1）暴露：研究变量，为研究对象接触过某种待研究的物质、具备某种待研究的状态或特征。（可以是有益因素或有害因素）
（2）结局：由暴露引发的各种事件（长期效应：发病、死亡/短期效应：指标变化、亚健康状态）
6）注意点：
（1）全部观察者均要随访（中间可能存在失访，计算失访率）
（2）随访时间足够长，使危险因素能表现的出来。
2.特点：
1）观察性研究：没有给予干预措施
2）设立对照
3）由因到果：与实验性研究相同，与病例对照研究不同；
4）能验证因果关联
3.分类：
1）前瞻性队列研究：
（1）队列的确定：研究开始时
（2）需要随访
（3）研究的结局：需要随访观察一段时间才能得到
（4）优点：偏倚小；直接获得暴露和结局资料；能获得发病率
（5）局限性：需要的样本量大，耗时耗力
（6）应用条件：除一般条件外，疾病的发病率要高（高于千分之五）
2）回顾性队列研究
（1）队列的确定：根据研究对象在过去的暴露情况的历史资料进行分组；
（2）随访：不需要
（3）结局的确定：从已掌握的历史资料获得
（4）优点：收集资料比较容易；时间顺序是由因到果
（5）局限性：资料收集时没有受到研究者控制，未必符合要求；资料需要完整
3）混合型队列研究：继历史性队列后，在进行一段时间的前瞻研究
（1）队列确定：根据过去某时刻的暴露情况分组
（2）需要随访
（3）结局：部分已经出现
（4）应用：历史队列人时不够，继续进行前瞻一段时间。
4.应用：
1）检验病因假设：验证吸烟与肺癌的关系；
2）评价预防效果：吸烟者戒烟后肺癌发病率下降；
3）预测疾病发展
4）新药上市后监测：暴露（新药应用）、结局（不良反应）
5）描述疾病自然史：研究整个疾病从发病前到发病后的整个发展过程
5.选择指征（符合什么条件才能使用队列研究？）
1）发病率、死亡率≥千分之五
2）有足够的观察人群，该人群能被长期随访观察
3）暴露因素明确、发病易检测、人力物力足够、检验假设明确
6.步骤：
1）确定研究因素：分组、暴露因素定义
（1）暴露因素：剂量水平、暴露时间长短、暴露是否连续
（2）确定方法：在病例对照研究、描述性研究的基础上，将与疾病发生相关性比较大的因素作为暴露因素
（3）测量：定量、定性；访谈、实验室检查、查阅既往资料数据
2）确定研究结局：种类、如何检测
（1）研究对象出现结局，便可停止观察
（2）测量：采用统一标准（国内或国际标准）
（3）内容：终点结局（发病、死亡）、中间结局（指标）、疾病不同类型和不同临床表现
（4）可以收集某一因素与多种结局的资料进行分析（吸烟分别与慢支、肺癌、冠心病的关系）
3）确定研究现场和人群：
（1）现场：有足够的研究对象
（2）人群：没有患要研究的这个疾病
①暴露组人群选择：
【1】特殊暴露人群（职业人群）：有利于检验暴露与疾病的相关性（最好选择历史队列研究）
【2】一般人群（社区人群）：暴露因素和疾病在人群中常见；目的是为了研究一般人群中发病情况；观察环境因素与疾病的关系。
【3】有组织的人群团体：减少失访偏倚
②对照人群选择：除了不含有暴露因素外，其他影响发病或死亡的因素和人群特征都要与暴露人群相似。
【1】内对照：在同一人群中，选择没有暴露或者暴露水平最低的最为对照（最好的对照方式）
【2】外对照（平行对照）：对于职业人群的对照选择，从该人群外选择（注意均衡性）
【3】总人口对照：用整个地区的发病死亡资料与暴露者比较
【4】多重对照：两种及以上对照方式，减少偏倚
③确定样本量大小：
【1】暴露组和对照组样本量最好相同
【2】计算出的样本量再加10%为实际要抽取的样本量（考虑失访）
【3】样本量大小影响因素：①非暴露人群发病率p0；②暴露人群与对照的发病率差d=p1-p0（d↑→样本量↓）；③暴露于结局关联强度RR（RR↑→样本量↓）；④α↓→样本量↑；⑤把握度1-β：β↓→样本量↑
【4】计算：需要两个组预期发病率
4）资料收集：暴露资料（档案、实验室测量等）、基本情况、解决资料（实验室检测）
5）随访：
（1）随访期：注意疾病诱导期（病因作用到疾病发生之间的时间）、潜伏期（疾病发生到临床发现之间的时间）★暴露因素作用↑→随访时间↓
（2）随访间隔：1-2年随访一次/仅收集一次
（3）观察终点：研究对象出现了预期结果（通常：发病、死亡）
（4）观察终止时间：整个随访观察工作截止的时间
（5）失访：（其中一种形式）在观察终点发生前死于其他疾病
（6）失访的处理：进行补访。
6）资料分析：统计学分析比较差异（率比RR，率差AR）
（1）绘制四格表：
暴露组发病率=a/(a+b)
非暴露组发病率=c/(c+d)
（2）率的计算：
①累计发病率：CI=（观察期内发病人数）/（观察开始时人口数）
【1】如：起始观察1000人，随访三年，每年一次，三年共发病30人，则CI=30/1000=3%
【2】适用：观察人口稳定
②发病密度：ID=（观察期内发病人数）/（观察人时）
【1】适用：观察人口不稳定，观察对象进入研究的时间先后不一，失访较多
【2】计算：以人时为单位计算率（人年最常用）
【3】人时的计算：精确法（逐人逐天）、近似估计（年平均人口数）、寿命表法
③效应估计：
【1】相对危险度RR（率比）：暴露组发病的危险是非暴露组的多少倍，RR↑→暴露与结局之间的相关性↑
RR=暴露组发病率/非暴露组发病率
【2】归因危险度AR（率差）：暴露组发病率于非暴露组发病率之差
【3】归因危险度百分比AR%（病因分值EF）：暴露人群归因于暴露部分的发病占全部病因的百分比。
AR%=（暴露组率-非暴露组率）/暴露组率
如：计算吸烟与肺癌的AR%为90.7%，说明吸烟者中肺癌并不是100%由吸烟所致，由90.7%归因于肺癌。
【4】标化死亡比SMR：SMR=研究人群中观察发病数/标准人口预期发病数
意义：性别年龄构成不同时要进行标化。
SMR=1→研究人群发病风险=标准人群
SMR>1→研究人群发病风险>标准人群
SMR<1→研究人群发病风险<标准人群
（3）剂量反应关系：暴露与疾病间的共变关系
7）偏倚的控制：
（1）选择偏倚
（2）失访偏倚：研究对象因迁移、外出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列所引起的偏倚。控制方法（选择便于随访的人群；制定随访计划）
（3）信息偏倚
（4）混杂偏倚：控制方法（匹配；分层分析；标准化；多因素分析）
8）得出结论，给出解决措施
参考：临床流行病学（第2版）-江苏凤凰科学技术出版社
