摘要

背景

对ClinicalTrials.gov上注册的眼科试验的特征进行全面分析。

研究设计：横断面研究。

方法

使用医学主题词表(MESH)术语对2007-10-1至2018-4-30期间，在ClinicalTrials.gov上注册的所有4203项眼科临床试验进行了识别。通过人工评审验证疾病条件术语，通过频率计算评估试验特征。通过人工评审验证疾病条件术语，通过频率计算评估试验特征。针对与早期停药相关的特征，确定了危险比和95%置信区间。

结果

大多数为多臂(73.6%)、单中心(69.4%)、随机化(64.8%)、入组人数少于100人(66.3%)的临床试验。33%的试验设置了数据监测委员会(DMC)，50.6%使用了盲法。51.6%的试验由企业资助，2.6%的试验由国家卫生研究所(NIH)资助。

国家卫生研究院资助的试验明显更有可能涉及肿瘤学(国家卫生研究院=15.5%，其他=3%，企业=1.5%；p<0.001)或儿科疾病(国家卫生研究院=20.9%，其他=5.9%，企业=1.4%；p<0.001)。

企业赞助的试验(3期试验的69.6%)，明显更有可能是随机试验(企业=68.7%，国家卫生研究院=58.9%，其他=60.8%；p<0.001)和盲法试验(企业=57.2%，国家卫生研究院=42.7%，其他=43.5%；p<0.001)。

359项试验(8.5%)提前终止，530项试验(12.6%)状态不明。由企业以外的来源资助的试验(HR0.72；95%CI0.55-0.95；p=0.021)和/或设立DMC的试验(HR0.71，95%CI0.55-0.92p=0.010)中断的可能性较小。

结论

过去十年的眼科试验揭示了研究资金来源的异质性。

美国国立卫生研究院更可能资助既往资金不足的亚专科，而企业资助的试验更有可能提前终止。

这些趋势强调了严密的监测和合理的方法论以及细致的资金分配的重要性。

引言

循证眼科实践依赖于严谨、透明且无偏见的证据。临床试验是独特的社会投资，用于生成可以为临床实践提供信息的数据。然而，在研究增加、高支出的环境下，人们对眼科试验的设计和疗效越来越关注。

先前的分析表明，试验资金来源（特别是在行业内）对试验设计和结果解释的影响令人不安。资金来源也与早期试验中断有关，这是一个特别有争议的试验结果，带来了伦理和财务问题（例如，患者徒劳地暴露于风险、消耗有限的资源、隐藏的临床数据或破坏对未来患者的益处）

虽然临床试验资金和方法学设计是在个别试验的基础上确定的，但有必要对试验进行总体评估，以评估该领域的系统趋势和进展。然而，尽管眼科试验在产生定义实践的证据方面发挥着核心作用，并且其巨大的财务和患者成本，但据本文作者所知，没有一项研究全面描述了眼科试验的特征，也没有研究组合如何随着时间的推移而变化。

ClinicalTrials.gov 拥有超过290，000项临床研究试验的注册库，是最强大的国际临床试验注册中心。这项研究使用 ClinicalTrials.gov 注册库来确定介入眼科试验。分析了所有眼科试验的临床试验设计特征，特别是检查对产生可靠证据至关重要的特征（例如，随机化、盲法和入组规模）。评估了资金来源在试验方法中的作用，以及眼科试验的整体领域如何随时间变化。还研究了资金和其他设计特征与早期试验终止的关联。

方法

标签

为了确定潜在的眼科试验，回顾了医学受试者标题（MeSH）术语，并使用先前描述的方法为每个试验提供了疾病状况术语。接下来，手动审查官方标题、研究摘要以及根据需要的详细描述，以排除与眼部疾病无关的试验。同时，试验使用以下列表中的标签分配了一个或多个条件类别：（i）角膜疾病，（ii）青光眼，（iii）传染病，（iv）神经眼科，（v）眼部整形，（vi）肿瘤学，（vii ）儿科和斜视，（viii）视网膜疾病，（ix）和葡萄膜炎。不符合任何类别的试验被标记为“其他眼部疾病”。

提前停药

任何停止的试验都被归类为“终止”、“撤回”或“暂停”，作为早期中止。仅纳入试验持续时间至少为1天的试验（占试验的97.9%）。

统计学分析

使用描述性统计量来总结试验数据的频率和百分比。使用双侧皮尔逊卡方检验评估分类变量计数之间的差异。使用Cochran-Armitage检验评估组间在序数时间内的独立性。使用事后Mann-Kendall检验评估随时间推移的统计学显着单调趋势。

进行事件时间分析，早期停药作为事件。在没有提前终止的情况下完成或在分析截止时间（30年2018月<>日）仍在进行的试验被审查。失去随访的试验在最后一次更新时被审查。累积发病率Kaplan-Meier曲线用于可视化试验持续时间与早期停药之间的关系。我们评估了曲线之间的差异，使用对数检验进行评估。还执行Cox比例风险回归以确定每个特征的单变量和多变量调整风险比（HR）。

数据和研究设计不允许评估因果关系。对结果的讨论仅限于具有有意义的效应大小和统计学意义的研究，其α水平设置为0.01 探索性分析不会针对多重比较进行调整，因此，由于偶然性，每 1 次测试中约有 100 次预计会产生显着结果。所有分析均使用R版本3.5.0进行。

结果

讨论

据作者所知，这项研究是对 ClinicalTrials.gov 注册的眼科临床试验的首次全面概述。鉴于其他领域（包括肿瘤学）的试验研究蓬勃发展，眼科试验相对缺乏，这是及时的。与其他领域相比，高比例的眼科试验报告了严格的试验标准，如随机化（64.8%）和盲法（78.5%）。

鉴于行业越来越关注高风险、高回报和低竞争的疗法，眼部药物发现被认为落后于人口老龄化和眼科治疗市场不断增长的需求。随着所有领域的行业赞助试验增加了 17%，眼科行业努力的下降可能表明重点转向其他专业。尽管NIH资助的试验在所有医学专业中下降了27%，但随着时间的推移，NIH资助的眼科试验没有发生重大变化，这可能反映了专门的国家眼科研究所的影响。

大多数完成的眼科试验规模较小，65.9%的受试者少于100人。小样本量可能部分解释为转向个性化、精准医学，因为许多较新的试验需要针对特定亚群的遗传和病理生理学研究。

疾病重点因资金来源而异。尽管工业和其他试验偏向角膜和视网膜疾病，但NIH试验涉及肿瘤和斜视/儿科疾病的比例更大。这是令人放心的，因为NIH可能会独特地优先考虑对罕见或利润较低的疾病的研究。

试验设计也因资金来源而异。行业试验往往规模更大、多臂、多中心、双盲和/或随机。尽管这些试验的严谨性和复杂性可能反映了将疗法推向市场的更大的财政支持和基础设施，但眼科内外的行业试验已经描述了对控制数据、不准确报告和选择性发表等行为的担忧。目前的研究表明，只有23.5%的行业试验使用了DMC，而其他试验的这一比例为43.5%，NIH试验的这一比例为71.0%。FDA建议，当一项研究规模大、持续时间长或多中心（可能适用于行业资助的特定治疗试验的特征）、中期分析在伦理上可能需要提前终止、存在严重毒性或不良事件的可能性时，或者当研究涉及潜在的弱势群体时，应考虑DMC。

这项研究也为早期试验中止提供了新的信息。企业资助、非DMC和北美的试验更有可能提前停止。尽管对于患者累积不良、无效干预和/或高度有利或不利结果的早期迹象，试验可能会适当终止，但营销和财务考虑可能会引起争议。

这项研究有几个局限性。因为研究者和申办者可以向全球其他注册机构提交，以满足医学期刊编辑委员会的注册前注册要求，ClinicalTrials.gov 注册中心可能不包括所有临床试验。此外，管理 ClinicalTrials.gov 的美国国家医学图书馆不会验证所有数据。规模较小、无资金（例如学术）的试验也可能不太可能注册，特别是如果没有重大发现并且结果从未发表，可能会在我们的研究结果中引入选择偏倚。此外，尽管 ClinicalTrials.gov 报告了DMC的参与，但其他机构（如临床终点委员会）没有报告，也可能在研究监督中发挥作用。

这项研究在描述眼科临床试验领域是新颖的。在过去十年中，临床试验提交和注册保持稳定，行业资助的研究有所下降，而其他（主要是学术）资助的研究有所增加。NIH资助的试验虽然罕见，但可能更有可能解决历史上资金不足的亚专业，如儿科和眼肿瘤学。在臂和部位的大小和数量、盲法和/或随机化方面，行业试验比NIH试验和其他资助试验更稳健。然而，基于工业、非DMC和北美的试验更有可能提前终止。

总体而言，需要继续努力将资金用于所有眼科亚专科的方法学合理且仔细监测的试验。

参考文献

Turner B, Rajeshuni N, Tran EM, Ludwig CA, Tauqeer Z, Weeks B, Kinde B, Pershing S. Characteristics of Ophthalmology Trials Registered in ClinicalTrials.gov, 2007-2018. Am J Ophthalmol. 2020 Mar;211:132-141. doi: 10.1016/j.ajo.2019.11.004. Epub 2019 Nov 13. PMID: 31730839.

拓展-Kaplan-Meier 曲线

Kaplan Meier是一种单因素生存分析，它可用于研究1个因素对于生存时间的影响。

一般来说，我们做生存分析，会有（P<0.05）和（P>0.05）两种结果。KM plot在生物医学中很常见，主要用来做预后分析，比如可以根据表达量把病人分成两组，然后比较哪组病人预后好，进而可以得出基因表达量高低与病人预后好坏相关性的结论。(但凡是能把病人分成两个组的，都可以拿来做生存分析，根据基因表达量，人种，性别，stage等等来分，都是可以的。)

例子：

左图：KM-plot的横坐标是生存时间（可以是OS，也可以是PFS等），纵坐标是生存率。起点是随访开始的时间，曲线下降代表患者死亡，曲线上的+号表示删失（仍然存活的病人的最后随访时间）。p值是log-rank test的p值，衡量的绘制的曲线之间生存率有没有显著差别。
右上：左图的美化版，曲线的阴影表示置信区间。
右中：每个时间节点有多少人在随访中
右下：删失表格，右上图中每出现一个+，也就是删失，右下对应的位置就会有一个条图。纵轴是在该时间点删失的数目。

参考：Kaplan-Meier生存分析的结果解读和绘制方法 - 简书 (jianshu.com)