【耀文解读】病毒样颗粒（VLP）疫苗的研究现状(3)：VLP治疗性疫苗研发进展

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文章导读

病毒样颗粒（VLPs, virus-like particles）最初用于在原子水平上解析病毒结构，随后迅速应用于乙型肝炎病毒（HBV）、乳头瘤病毒（HPV）和戊型肝炎病毒（HEV）等预防性疫苗的开发。随着技术的发展，VLP作为炎症、疼痛、过敏、肿瘤等治疗性疫苗、以及作为药物递送载体的相关研究也取得很大进展。

2022年8月，牛津大学和伯尔尼大学的Martin F Bachmann和Mona O Mohsen在《Cell Mol Immunol》[IF: 22]发表综述文章：Virus-like particle vaccinology, from bench to bedside。作者聚焦于病毒感染预防性疫苗、以及慢性炎症、疼痛、过敏和肿瘤治疗性疫苗，简述了VLP疫苗的发展过程，并汇总了已上市、临床研究阶段与临床前阶段的VLP疫苗品种。

作为重组蛋白疫苗CDMO行业人员，菌菌详细解读了这篇文章，以剖析VLP疫苗的发展现状和研究前景。

鉴于原文内容丰富且篇幅较长，贴心的菌菌将原文分为三个篇幅连载进行摘要简牍，菌菌将先后介绍：

1.VLP疫苗的发展历程与商业化/已上市VLP疫苗品种

2.在研VLP预防性疫苗的研发进展

3.VLP治疗性疫苗的研发进展

前两篇文献中菌菌分享了VLP预防性疫苗的研究现状，包括已上市的商业化产品与上市前的在研产品，如感兴趣可戳链接查看：【耀文解读】病毒样颗粒（VLP）疫苗的研究现状(1)：商业化VLP疫苗；【耀文解读】病毒样颗粒（VLP）疫苗的研究现状(2)：VLP预防性疫苗研发进展。

VLP疫苗平台的应用前景除传染病预防外，还包括炎症、肿瘤等疾病的治疗。作为前两期内容的补充，菌菌今天继续分享：VLP治疗性疫苗研发进度，涵盖炎症、过敏、阿尔兹海默症、帕金森症、肿瘤、HIV等非传染性疾病。从部分早期试验结果来看，VLP平台有望作为抗体药物的有效替代。

一 VLP治疗性疫苗研发进度

鉴于良好的安全性和适当的免疫原性，多种基于VLP平台开发的预防性或治疗性疫苗被开发，且部分已发展至临床2-3期阶段。非传染病领域中，VLP疫苗在研适应症包括获得性免疫缺陷（AIDS）、炎症、过敏、疼痛、神经退行性疾病（阿尔兹海默症和帕金森症）、肿瘤等。

1.1 炎症（Inflammation）

VLP平台已广泛应用于不同慢性炎症治疗性疫苗的开发，当前已产生多种动物体的临床前概念验证。

虫咬过敏（IBH）方面，马经蚊虫叮咬后，嗜酸性粒细胞介导的I型/ IV型过敏反应，引发慢性过敏性皮炎，其中白细胞介素-5（IL-5）是嗜酸性粒细胞的关键刺激因子。Mohsen等将IL-5共价偶联至CuMVTTVLP，在动物体内诱导了IL-5抗体，有效率达100%，经每年的加强注射基本可消除症状。该方法有望作为马的突破性治疗方案，并有望指导人体药物的开发。除IL-5外，IL-31也在人、狗、猴、鼠的IBH和皮肤瘙痒中发挥重要作用，尤其是促进瘙痒方面。研究者同样在CuMVTTVLP平台基础上设计了IL-31疫苗，在马和狗体内证明了其安全性和有效性。

研究表明，银屑病（俗称牛皮癣）影响全球1%至4%的人口，促炎性细胞因子IL-17是银屑病的一个重要靶点，当前已有抗IL-17抗体获批上市，然而其高成本限制了临床使用。有研究人员基于Qβ或CMVTT平台开发IL-17疫苗，在心肌炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症和银屑病的临床前模型中验证有效。

靶向肿瘤坏死因子（TNF-α）的单克隆抗体已证明对广泛的炎症性疾病有效，如银屑病、克罗恩病、类风湿关节炎和溃疡性结肠炎，但可能产生长期耐药性。有研究报道了两种基于VLP平台的TNF-α疫苗，其中一种使用生物素/链霉亲和素展示TNF来源的肽，另一种使用Qβ展示全长TNF或TNF来源的肽，两款候选疫苗均可诱导TNF中和抗体。

1.2 过敏（Allergy）

过敏是由过敏原引起的一种超敏反应，常反复发作。脱敏治疗是过敏的一种潜在治疗方案，但使用不当会发生过敏性休克。

治疗性疫苗是控制过敏的一种潜在策略，少数次的注射后可缓解过敏症状。Mohsen等报道了一种由猫过敏原（Fel d1）偶联Qβ-VLP制成的治疗性疫苗，单次注射即可针对I型过敏反应产生保护效应。将过敏原与VLPs偶联不仅可增加过敏原特异性IgG反应，还能大幅降低过敏原引起过敏反应的风险，这也是特异性免疫治疗策略的安全特性。Mohsen等尝试向猫体内注射过敏原-CuMVTT嵌合疫苗，有效产生中和抗体，且具备良好的耐受性。这一免疫策略可能会使人受益，降低人患哮喘的风险。

另有研究报道，Qβ -VLP 或CuMVTT-VLP与屋尘螨过敏原Der p1、烤花生过敏原Ara R的嵌合疫苗，可诱导动物模型产生针对特异过敏原的抗体。

1.3 疼痛（Pain）

神经生长因子（NGF）对神经系统的早期发育至关重要，但在后期NGF成为疼痛的重要媒介。辉瑞和礼来共同开发的tanezumab是一种NGF抗体，在III期临床试验中明显减轻减轻骨关节炎患者的疼痛。

有研究人员以NGF为靶点设计VLP治疗性疫苗，通过临床前研究显示，CuMVTT VLP-NGF可减轻类风湿关节炎和骨关节炎相关的疼痛。

1.4 阿尔兹海默症（AD）

阿尔茨海默病（AD, Alzheimer’ s disease）是一种严重的神经退行性疾病，是导致痴呆症的主要因素，根据阿尔茨海默病协会的数据，大约620万65岁以上的人患有老年痴呆症，预计在2060年增加到1.3亿以上。淀粉样斑块是AD患者的一大特征，针对淀粉样斑块的主动免疫是一种很有前景的治疗策略，其中Aβ可能是一个有效靶点。CAD106是一款以Aβ N末端为抗原的VLP疫苗，临床前试验表明，CAD106可有效去除淀粉样前体蛋白（APP）转基因小鼠的斑块。

Mohsen等利用免疫优化的CuMVTT-VLP载体以及Aβ 1-6肽，开发了针对AD的疫苗。CuMVTT-Aβ在幼龄和老龄小鼠中表现出较高的免疫原性，提示其兼具预防性疫苗和治疗性疫苗的潜质。CuMVTT-Aβ诱导的抗体表现出与免疫小鼠血清相同的特异性，与Aβ肽抗体类似，能够有效识别死后脑切片上的AD斑块。

有研究尝试截断乙肝核心抗原（HBc）的主要免疫显性区，结合不同的HIV抗原，如Aβ(1-6)、Aβ(1-15)、cAβ(1-7)、cEP1和cEP2，以及tau蛋白中的T294、pTau396-404和pTau422，通过化学连接的方法组装成VLP，观察到HBc-S-pTau422可缓解转基因小鼠的认知缺陷和神经病变进展，基于Qβ-、HPV-和逆转录病毒颗粒平台的候选疫苗也显示了很强的免疫原性和良好的安全性。

1.5 帕金森症

帕金森症（Parkinson ’s disease）也是一种常见的神经退行性疾病，与运动障碍、认知障碍和进行性残疾有关，在60岁以上的人群中帕金森症患者占1%。毒性α-突触核蛋白（a-syn）低聚物是一个重要靶点，通常认为中和a-syn低聚物可抑制大脑中低聚物和聚合物的扩散。

Doucet等提出将a-syn C端短肽与Qβ VLP载体偶联，来实现主动免疫。结果表明，该疫苗能诱导野生型小鼠和a-syn转基因小鼠产生高滴度抗体，且能识别路易小体（帕金森症的主要病理特征），但是对转基因小鼠模型的行为表型没有影响。原因可能包括临床前模型的不适用性，需在后续研究不断优化。

1.6 肿瘤

单克隆抗体是一种重要的抗肿瘤药物，而治疗性疫苗能够主动激发机体产生抗体，也具备一定的研究前景。有研究报道，将HER-2与VLP偶联可克服B细胞耐受，有效诱导抗HER-2抗体，抑制HER-2表达阳性小鼠的乳腺癌进展。

在三阴性乳腺癌中xCT蛋白过表达，被作为靶点表位连接至MS2-VLPs。在建立的4T1小鼠模型中，该疫苗有效诱导特异性抗IgG2a反应，抑制肿瘤生长和转移。

CMP-001是一种由Qβ噬菌体衣壳蛋白组成的VLP，包裹CpG-A寡脱氧核苷酸，不含肿瘤抗原。CMP-001已在临床试验中进行了验证，Melhim等研究表明，CMP-001单药或联合PD-1抑制剂在晚期黑素瘤患者中耐受性良好，并能够逆转抗PD-1的耐药治疗，表现出持久且强烈的临床应答。Qβ(G10) MelanA疫苗通过化学偶联方法开发，I/II期研究数据表明了其对II- IV期黑色素瘤患者有效。

为克服单一抗原靶点易导致肿瘤复发的难题，研究人员尝试多靶点抗原的开发，小鼠黑色素瘤模型显示，同时靶向胚系和突变表位可增强抗肿瘤疗效。

研究者将多靶点策略拓展到了转移性乳腺癌小鼠模型中，研究发现使用Qβ-VLP展示较长的新抗原，并包裹TLR9配体，长链新抗原相比较短抗原更有效，且能够重新极化肿瘤微环境。

1.7 获得性免疫缺陷（AIDS）

Wolf等基于人类1型免疫缺陷病毒（HIV-1）病毒样颗粒Pr55(gag) VLP，构建了一种嵌合型HIV-1疫苗，将gp120的第三个可变区(V3)或CD4结合域插入到Pr55(gag) VLP中。在不添加佐剂的情况下对小鼠进行免疫，小鼠针对V3区域内已知表位产生强烈的MHC-I(Dd)CTL

反应。此外，有研究表明Gag-VLP疫苗能够在单核细胞来源的树突状细胞（DC）中诱导干扰素α（IFN-α），增加编码APOBEC3G和APOBEC3F蛋白的mRNA的表达水平，而这两种蛋白恰好是已知的HIV-1抑制剂。另一款酵母来源的、含HIV V3环区的VLPs已证明可被小鼠树突状细胞识别，并与I型主要组织相容性复合体（MHC I）的呈递相关。

结语

综上所述，已上市VLP疫苗主要基于病毒表面抗原的自组装特性，如乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、人乳头瘤病毒（HPV）L1蛋白、戊肝病毒结构蛋白P329。而部分在研的VLP疫苗以VLP作为载体，如AP205噬菌体、Qβ噬菌体、HBV、黄瓜花叶病毒（CuMV）来源的VLP，通过基因融合或化学偶联的方法将目标抗原呈现在VLP载体表面，同样能发挥良好的免疫原性。天然或改造的VLP载体+目标抗原的设计，为VLP疫苗的开发提供了不同的见解，同时为非自组装型抗原开发为VLP疫苗提供了可能性。

耀海生物基于多年的微生物表达体系（大肠杆菌、酵母）CDMO服务经验，具备重组蛋白疫苗工艺开发与GMP级重组蛋白疫苗生产服务能力，包括VLP载体、VLP预防性或治疗性疫苗。耀海生物CDMO团队经验丰富、交付周期短、产品质量达标，可以满足产品注册申报的需求，以期助力重组蛋白疫苗的快速发展！

参考文献

[1] Mohsen MO, Bachmann MF. Virus-like particle vaccinology, from bench to bedside. Cell Mol Immunol. 2022 Sep;19(9):993-1011. doi: 10.1038/s41423-022-00897-8.

[2] Palladini A, Thrane S, Janitzek CM, et al. Virus-like particle display of HER2 induces potent anti-cancer responses. Oncoimmunology. 2018 Jan 5;7(3):e1408749. doi: 10.1080/2162402X.2017.1408749.

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