“三高”并存,如何合理选择降压、降糖、降脂药
高血压、高血糖、高血脂,均是心血管疾病的主要独立危险因素与代谢相关性危险因素,可诱发与加速动脉粥样硬化、靶器官损害,导致严重心血管事件的发生和死亡风险成倍增高。临床上“三高”(高血压、高血糖、高血脂)并存很常见,那么针对三高并存,该如何合理选择降压、降糖与降脂药呢?笔者参考文献,做一总结,以飨读者。
1、治疗目标:
“三高”患者需综合管理,将血压、血糖和血脂等临床指标尽可能控制在目标值范围内。
(1)血糖控制目标
《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》 建议,T2DM患者的空腹血糖应控制在4.4~7.0 mmol/L,非空腹血糖<10.0 mmol/L,糖化血红蛋白(HbA1c)<7%;
对于病程较短、预期寿命较长、无并发症、未合并心血管疾病的T2DM患者,可采用更严格的HbA1c控制目标如<6.5%,前提是无低血糖或其他不良反应;
有严重低血糖史、预期寿命较短、有显著的微血管或大血管并发症的患者,可采取相对宽松的HbA1c目标(如<8.0%)。
(2)血压控制目标:
一般糖尿病患者合并高血压,降压目标为<130/80mmHg;
合并肾损害或视网膜病变者控制在<125/75mmHg。
老年或伴严重冠心病的糖尿病患者,可确定相对宽松的降压目标值,可放宽至<140/90 mmHg;
大于80岁的高龄老人,可放宽至<150/90 mmHg。
(3)血脂控制目标
《中国2型糖尿病防治指南(2020版)》糖尿病综合控制目标:TC<4.5mmol/L;TG<1.7mmol/L;HDL-C:男性>1mmol/L、女性>1.3mmol/L;LDL-C:合并冠心病<1.8mmol/L,未合并冠心病<2.6mmol/L。
为了有效降低 ASCVD 风险,《中国血脂管理指南(2023 年)》提出了不同风险等级个体 LDL-C 和非 HDL-C 的目标值,高脂血症患者还应按危险分层确定低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以及非高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)目标值。超高危患者应将LDL-C下调至1.4mmol/L以下或较基线降幅超过50%,非HDL-C控制在2.2mmol/L以下;极高危患者应将LDL-C控制在1.8mmol/L以下或实现降幅>30%-50%,非HDL-C控制在2.6mmol/L以下;中、高危和低危患者应分别将LDL-C控制在2.6mmol/L和3.4mmol/L以下,非HDL-C水平分别控制在3.4mmol/L和4.2mmol/L以下。
临床实践中,应遵循个体化原则来实现指标的目标值,综合考虑患者的年龄、意愿、预期寿命、病程长短、有无并发症和治疗反应等因素,切不可拘泥于上述控制目标。
2、“三高”并存降压药的选择
除考虑降压药的疗效外,还应考虑有无靶器官(如心、脑、肾等)保护作用、对糖代谢、脂代谢控制有无影响、能否降低大血管及微血管并发症等。
常用降压药特点如下:
(1)ACEI和ARB:降压并能够减少尿蛋白排泄,延缓糖尿病肾病及高血压肾病的进展,也可能对血脂是有益的。国内外众多指南均推荐ACEI/ARB作为高血压伴糖尿病患者降压治疗的首选药物。
(2)钙通道阻滞剂(CCB):二氢吡啶类CCB能选择性地作用于血管平滑肌和心肌细胞膜,阻止钙离子内流,降低外周血管阻力而使血压下降,同时对糖脂代谢无影响。但某些类型的 CCB,如维拉帕米,可能会增加脂质不良反应的风险,血脂异常患者应谨慎使用。
(3)利尿剂:小剂量噻嗪类利尿剂对代谢的影响较小,不增加新发糖尿病的风险。当大剂量噻嗪类利尿剂或与β受体阻滞剂联用可能对糖脂代谢或电解质平衡有影响。
(4)β受体阻滞剂:高选择性β1受体阻滞剂或α-β受体阻滞剂对血糖、血脂的影响很小或无影响,适合高血压合并糖尿病患者的治疗,但非选择性β-受体阻滞剂(如普萘洛尔),因其阻断β2受体可能对糖脂代谢产生不良影响,故不适于高血压合并糖尿病患者的治疗。
(5)α1受体阻滞剂:对糖脂代谢无影响,仅在难治性高血压和合并前列腺肥大的高血压患者中应用。
(6)新型降压药血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI):可降压,扩血管、利尿利钠、抗交感神经,减少心血管死亡及心衰住院风险,尤适于高血压合并心衰和CKD。
综和上述降压药的特点,推荐ACEI、ARB、ARNI、CCB、选择性β受体阻滞剂及小剂量噻嗪类利尿剂为三高并存的一线降压用药,并优选1次/d长效降压药物,以24h有效控制血压。
若用药4周未达标或初始血压≥160/100mmHg,上述单药控制效果不佳时,优先推荐以ACEI/ARB/ARNI为基础的联合用药,目前被推荐的联合用药方案包括:
①ACEI/ARB/ARNI+二氢吡啶类CCB;
②ACEI/ARB/ARNI+利尿剂;
③二氢吡啶类CCB+选择性β受体阻滞剂或利尿剂;
④单片复方制剂;
⑤三联用药:ACEI/ARB/ARNI+二氢吡啶类CCB+利尿剂。
⓺四联用药:ACEI/ARB/ARNI+选择性β受体阻滞剂+二氢吡啶类CCB+利尿剂。
3、“三高”并存降糖药的选择
“三高”并存降糖治疗的目标不仅仅是单纯控制血糖,更重要的是减少糖尿病并发症(特别是心血管事件),降低死亡风险,从而改善患者的远期预后。选择降糖药物时,除关注降糖疗效外,还应特别注意心血管安全性,原则上以不增加体重,不影响血压、血脂代谢的降糖药为佳。
常用降糖药特点如下:
(1)二甲双胍的主要是通过减少肝脏葡萄糖的输出、改善外周胰岛素抵抗、减少小肠内葡萄糖吸收降低血糖;有降低体重的作用,对改善肥胖,降低体重指数有帮助,具有明确的心血管获益。
(2)SGLT-2抑制剂降糖、减重、降压、保肾。临床研究显示,该类药物可使主要心血管不良事件和肾脏事件复合终点发生风险显著下降,可显著降低心衰住院率。
(3)GLP-1受体激动剂也有一定的降压及减重作用,应用于有心血管病史或心血管危险因素的T2DM患者,安全有效。
(4)α-糖苷酶抑制剂降糖的同时可能减重,对血压、血脂无影响。
(5)DPP–4抑制剂降糖效果好,不增加体重、低血糖风险小,对血压、血脂无影响。
(6)噻唑烷二酮类为胰岛素增敏剂,其中吡格列酮可能有一定的降压作用,但本类药物长期使用可能引起水肿,增加体重,心血管的效应为中性,既不增加也不降低心血管事件发生风险。
(7)胰岛素促泌剂磺脲类和格列奈类通过促进胰岛素的分泌而起到降糖作用,容易导致体重增加,可能不利于体重控制和血脂控制。
(8)胰岛素降糖作用强,但单独使用会增重及增加低血糖风险。
综和上述降糖药的特点,二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、SGLT-2抑制剂、GIP-1受体激动剂降糖、减重或降压,或对血压无影响,具有一定的心血管保护作用,均可作为单药治疗的优选。如无禁忌证和不耐受,二甲双胍应作为三高并存的T2DM的降糖首选、全程用药和药物联合中的基本用药。若存在禁忌证或无法耐受,可视患者的具体情况考虑选择具有心血管保护作用或中性的降糖药物或其他降糖药二联、三联治疗。
超重和肥胖的患者可优先考虑能减轻体重的降糖药物。ASCVD患者、心血管病高危患者、心力衰竭患者或CKD患者,治疗方案中应包括能降低心肾风险的药物,如SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂。
4、“三高”并存降脂药的选择
血脂异常尤其是LDL-C升高可促进ASCVD发生发展,降低血清LDL-C水平可稳定、延缓甚至逆转动脉粥样硬化病变,显著减少ASCVD的发生,故LDL-C是降脂的首要干预目标。常用降脂药对血压没有不良影响,反而通过降脂、延缓冠状动脉粥样硬化斑块的进展、改善血管的弹性,有利于血压的稳定可。降脂药的选择需要考虑部分药物对血糖的影响。
常用降脂药物特点如下:
(1)降胆固醇药物:包括他汀类药物、PCSK9抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、普罗布考等。
①他汀类药物:常用的有普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、
氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等,可减少胆固醇合成,加速血清LDL分解代谢,能显著降低血清LDL-C、TC和ApoB水平,轻度降低血清TG水平和升高HDL-C水平,并显著降低ASCVD的心血管事件,适于高胆固醇血症、混合型高脂血症和ASCVD的防治。其不良反应多见于接受大剂量他汀治疗者,可见肝功能异常及肌病。
他汀类药物可增加糖尿病发生的风险,发生率为9%~12%,主要表现为空腹血糖及糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病及原有糖尿病血糖水平控制不佳,有研究表明,对血糖影响较大的是瑞舒伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀;其次是普伐他汀;影响最小的为匹伐他汀。
②PCSK9抑制剂(阿利西尤单抗和依洛尤单抗)可促进LDL-C的清除,降低循环LDL-C水平,能显著降低LDL-C水平,还可降低TG与Lp(a)水平,升高HDL-C水平。
③胆固醇吸收抑制剂如依折麦布、海博麦布等。可抑制胆固醇在肠道的吸收,但不影响脂溶性营养素的吸收,与他汀类药物联用可进一步降低LDL-C水平,改善CKD的心血管预后。
④普罗布考:通过降低胆固醇合成、促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白降低,并有显著的抗脂质过氧化作用,可抑制致炎因子、致动脉粥样硬化因子的基因表达和自由基介导的炎症,改善内皮舒张功能,从而抑制泡沫细胞和动脉粥样硬化斑块的形成、消退或减少动脉粥样硬化斑块。
综和上述降胆固醇药物的特点,尽管他汀类药物有新增糖尿病的风险,但在注意监测血糖的基础上,长期使用对血糖的影响并不大,其治疗益处远远大于实际风险,故不推荐因血糖异常而停服他汀类药物。可在控制血脂达标的基础上,尽量选择中低强度的服用剂量,以减少他汀类药物引起糖代谢异常的效应,其中匹伐他汀可作为为糖尿病患者降脂治疗的优选药物。因此上述药物均适合三高并存高胆固醇血症的治疗。
总之他汀类药物用于ASCVD一级和二级预防可显著降低心血管事件,为降脂首选用药,一般推荐中等强度他汀类药物起始治疗,若LDL-C不能达标建议联用胆固醇吸收抑制剂,若LDL-C仍不达标可加用PCSK9抑制剂。
(2)降甘油三酯(TG)药物:包括贝特类、烟酸类和高纯度鱼油制剂。
①贝特类:常用的有非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐,可显著降低TG和升高HDL-C水平,用于高TG血症。常见副作用有丙氨酸氨基转移酶升高、肌病及肾损害等,与他汀类联用可能导致肌病不良反应叠加。
②烟酸类:目前临床主要使用药物阿司莫西,该药为人工合成的烟酸衍生物,
为一种降脂新药,不但有很好的降低TG作用,而且对控制血糖还有帮助。
③高纯度鱼油制剂:如ω-3脂肪酸羧酸制剂(含DHA、EPA)、ω-3脂
肪酸乙酯化制剂(含DHA、EPA,及IPE) 可减少TG合成与分泌,降低血清TG水平。
三高并存患者如果他汀类治疗前TG>5.6 mmol/L的患者,可先服用降 TG药物 (如贝特类或高纯度鱼油及阿司莫西),以减少发生急性胰腺炎的风险;若他汀治疗后TG ≥ 2.3 mmol/L,可在他汀类药物治疗基础上合用贝特类(优选非诺贝特,其与他汀的药物相互作用发生率比较低)或高纯度鱼油。但在老年、严重肝肾疾病、甲状腺功能减退等特殊情况者,应慎用他汀联合贝特类药物,并严密监测和随访,一旦出现异常及时停药。