Lancet子刊丨初始不可切除结直肠癌肝转移：最佳治疗方案
很荣幸有机会拜访了结直肠癌肝转移的国内绝对大佬，对于既往各项研究都摒除在外的结直肠癌肝转移患者的治疗现状和未来免疫治疗的切入点，还处于一头雾水的阶段，以Lancet oncol期刊上的最新一篇文献为契机，慢慢储备该疾病相关知识。
尽管系统化疗和分子靶向治疗取得了进展，但局部治疗，包括手术切除和局部消融治疗，是唯一可以延长结直肠癌肝转移患者生存期的治疗方法。因此，对于初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，如何通过最佳的生物靶向治疗和全身系统化疗以便随后进行手术切除进而提高患者的长期生存期，将是重要的研究方向。然而，这种复杂疾病的多样性，包括分子和遗传改变以及原发肿瘤的胚胎学起源，试验的数量较少，且缺乏对手术切除或不可切除的普遍定义，这使得在最佳治疗方法上达成共识变得复杂。
Lancet oncology上刊发的由荷兰结直肠癌研究组Marinde J G Bond及其同事主导的随机对照III期CAIRO5研究报告，纳入了初始无法手术切除的结直肠肝转移患者，经过肝脏专家组的核实确认，前瞻性地将右侧或RAS或BRAFV600E突变或两者兼有的肿瘤患者，以及左侧且RAS和BRAFV600E野生型肿瘤患者进行了FOLFOXIRI（亚叶酸、氟尿嘧啶、奥沙利铂和依托泊甙）加贝伐珠单抗与FOLFOX（亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂）加贝伐珠单抗或FOLFIRI（亚叶酸、氟尿嘧啶和依托泊甙）加贝伐珠单抗进行比较，另一组患者则接受FOLFOX 或FOLFIRI加帕尼单抗与FOLFOXIRI加贝伐珠单抗进行对照。
在右侧或RAS或BRAFV600E突变或两者兼有的肿瘤患者中，FOLFOXIRI加贝伐珠单抗与FOLFOX或FOLFIRI加贝伐珠单抗相比，无进展生存期明显延长（mPFS 9.0个月[95% CI 7.7-10.5]与10.6个月[9.9-12.1]；风险比[HR]为0.76 [95% CI 0.60-0.98]；p=0.032），客观缓解率高（33%vs 54%），完全局部治疗率（complete local treatment rate ）也高（37%vs 51%；p=0.013）。
既往对潜在或初始无法手术切除的结直肠肝转移患者比较三联药物疗法与双联药物疗法的研究，包括METHEP2和OLIVIA3试验，显示出三联化疗联合或不联合生物治疗的优越性；然而，这些试验患者异质性较大。此外，在结直肠癌治疗中如今占据重要地位的肿瘤突变状态和胚胎学起源并未被考虑。从这些角度来看，CAIRO5试验的结果至关重要，并揭示FOLFOXIRI加贝伐珠单抗可能成为右侧及RAS或BRAFV600E突变或两者兼有的肿瘤的标准方案。
然而，在患有左侧RAS和BRAFV600E野生型肿瘤的患者中，FOLFOX或FOLFIRI加贝伐单抗与FOLFOX和FOLFIRI加帕尼单抗之间的中位无进展生存率没有差异（10.8个月[95%CI 9.9-12.6]vs 10.4个月[95%CI 9.8-13.0]；HR 1.11[95%CI 0.84-1.48]；p=0.46）。与FOLFOX或FOLFIRI-贝伐单抗（53%；p＜0.0001）相比，FOLFOX和FOLFIRI加帕尼妥单抗与增加的客观有效率（80%）显著相关，但局部治疗率相似，3级或更严重不良事件的发生率更高。鉴于局部治疗仍然是唯一有可能延长生存期的治疗形式，必须注意的是，更好的客观反应并没有转化为更好的转化率。一般来说，客观反应率与切除率有很大关系。
然而，在左侧及RAS和BRAFV600E野生型肿瘤患者中，FOLFOX或FOLFIRI加贝伐珠单抗与FOLFOX或FOLFIRI加帕尼单抗在mPFS没有差异（分别为10.8个月[95% CI 9.9-12.6]与10.4个月[95% CI 9.8-13.0]；风险比1.11 [95% CI 0.84-1.48]；p=0.46）。相比FOLFOX或FOLFIRI加贝伐珠单抗，FOLFOX或FOLFIRI加帕尼单抗明显增加了客观缓解率（80%对53%；p<0.0001），鉴于局部治疗仍然是唯一有可能延长生存期的治疗形式，必须注意的是，更好的客观反应并没有转化为更好的转化率。一般来说，客观反应率与切除率有很大关系。
PARADIGM 3期试验比较了FOLFOX加帕尼单抗与FOLFOX加贝伐珠单抗治疗RAS野生型和左侧转移性结直肠癌，结果表明，与贝伐珠单抗相比，添加帕尼单抗具有更好的反应率、治愈性切除率和总生存率。尽管CAIRO5试验中观察到的不相容性的原因尚不确定，但一种可能性是独特的研究人群；大约80%的队列患者患有潜在的可切除疾病，这种疾病在技术上可以切除但系统治疗更倾向于采用保留实质的方法，或者在技术上不可切除。因此，在CAIRO5试验中，应明确永久性或技术上不可切除的结直肠癌肝转移患者的客观反应与切除率之间的关系。
在关于初始不可切除的结直肠癌肝转移和转化治疗的研究中，由于缺乏公认的可切除性或不可切除性的定义，在整个化疗过程中对可切除性和不可切除性的评估总是有争议的。在CAIRO5试验中，由外科医生和放射科医生组成的肝脏专家小组严格定义了可切除性标准。通过小组多数投票，在基线时和此后每2个月根据预定义标准对可接受手术切除性进行评估。此外，如果专家组判断肿瘤可以切除，则提供详细的局部治疗计划。这种对可切除性或不可切除性的严格评估使研究人群是同质的，并且本研究中获得的数据具有更高的质量。然而，当将这项研究的结果直接应用于临床实践时，需要谨慎。
潜在可切除的定义在CAIRO5试验中被大部分病例定义为模糊不清。在评估技术上可切除但可能选择系统化疗的情况下，总是可能存在困难。实际上，评估可切除性时，在约一半的患者中观察到专家小组外科医生之间存在相当大的变异性。在目前阶段，毫无疑问，这个中央专家小组是评估可切除性的最佳方法。然而，为了解决这些重要问题，对于最初无法切除的结直肠肝转移的治疗策略的制定，有必要制定关于可切除性和不可切除性的共识指南。
最后，在旨在开发新治疗策略的随机对照试验中，总体生存率和生活质量应该是晚期癌症患者的默认终点。因此，作为CAIRO5试验终点的总生存率结果将为建立最初不可切除的结直肠癌肝转移的新治疗策略提供更多证据和依据。
参考文献
Imai K, Baba H. Initially unresectable colorectal liver metastases: the best therapeutic regimens. Lancet Oncol. 2023 Jul;24(7):711-713. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00271-1IF: 51.1 Q1 IF: 51.1 Q1 . Epub 2023 Jun 14. PMID: 37329890IF: 51.1 Q1 .
