用诱发衰老的“凶手”抗衰？西班牙学者：促衰“枭雄”竟改邪归正
在抗衰老领域，有这样一种存在，研究衰老的和研究抗衰的都沉默了：“虽然我传播衰老、诱发疾病，12个衰老标识我能占13个，但我是个抗衰潜力股”？
贯穿衰老的它，能以细胞衰老和巨自噬失活为起源或调控手段[1]，以细胞间通讯改变为表现，其他9大标识都是它能发展的“下线”[2]。
图注：衰老12大标识
但是神奇的是，它也是一些研究者眼中的“香饽饽”，医美、癌症、神经系统疾病、罕见病、衰老等，各方各面都能看到它的参与[3]。FDA因为一些擅自使用导致的不良事件，发表声明称未经批准使用它治疗是“藐视FDA的行为”[4]，但“押注”它的生物医药公司仍前仆后继，数不胜数。
图注：FDA尚未批准细胞外囊泡类产品[4]
它，就是细胞外囊泡，我们身体里细胞们“自产自销”的“神奇泡泡”。
近日，来自瓦伦西亚大学的Consuelo Borrás教授及其团队发表文章，展示了细胞外囊泡的新研究进展：除了传递衰老，细胞外囊泡还能“以老带新”：通过细胞外囊泡，衰老细胞能刺激年轻细胞的生存和功能，堪比“化作春泥”的“落红”[5]。
就像人类每天买东西再扔出去打包好的垃圾，细胞其实也是这样，在细胞短暂或漫长的“胞生”中，它也时不时用“膜”打包一些东西扔出去，而这些打包扔掉的“垃圾”，就是细胞外囊泡。
图注：囊泡在细胞内的运动需要驱动蛋白的牵引、沿着微管或微丝移动
最初，人们也的确是以“废物处理”来看待细胞外囊泡的，他们发现，这些“垃圾包”里一般有核酸、脂质和蛋白质，并且不同的细胞会打包出不同的细胞外囊泡出来，从大小形状到内容物再到“垃圾袋”花样（膜组成）都有所差异[6]。
但是，之后就有研究者们发现，这些打包好的“垃圾”被一个细胞扔出去后，可能被其他细胞“捡回去”再利用，于是这就构成了细胞间通信的一种：通过细胞外囊泡，即使是相隔较远的组织和器官之间，也能传递信息[7]。
图注：细胞外囊泡把信息和物质从一个细胞传递给另一个细胞[6]
作为一种“信使”或是载体，细胞外囊泡在多种生物过程中发挥重要的作用，如免疫反应、炎症过程、组织修复、血管生成、发育过程和干细胞分化等[6]。
通过传递消息，细胞外囊泡就能在那么多生物过程中占有一席之地，那么衰老这么好凑的热闹细胞外囊泡自然也要凑一凑。
图注：衰老细胞中，细胞外囊泡的变化[6]
除了负责运送来自衰老细胞的衰老相关分泌表型，细胞外囊泡还能携带一些轻易不会出现在细胞外的细胞成分“潜逃”，如线粒体组分、含端粒重复序列的RNA、核DNA等[2]。
当包含这些成分的细胞外囊泡被别的细胞捡回去，就会造成受体细胞的线粒体功能障碍、端粒磨损和慢性炎症等衰老情况，不愧是超强“衰老传播者”[2]。
这项研究中，衰老细胞分泌的细胞外囊泡也发生了变化。
研究者们用21%氧气的氧化应激压力环境来“催熟”人牙髓干细胞。高氧压力下，研究者们首先检测到了牙髓干细胞的一系列的衰老表型：首当其冲的当然是线粒体过氧化物的增加和线粒体膜电位的降低，代表线粒体的损伤和功能障碍。此外，代表细胞活力的细胞迁移速度和距离大幅下降、细胞凋亡水平大幅上升。
图注：高氧压力下，人牙髓干细胞迅速衰老
再观察到它们的细胞外囊泡情况，研究者们发现，在高氧压力诱导的细胞衰老影响下，细胞外囊泡的释放量增多，同时，囊泡里的超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶这两种对抗氧化应激的酶的mRNA有所提升。
图注：高氧压力下，人干细胞分泌的细胞外囊泡中一些抗氧化酶的mRNA水平升高（纵轴Ct值越高，表达量越低，21%O2代表高氧压力组）
数不清的文献都在呐喊衰老细胞分泌的细胞外囊泡对其他细胞乃至组织器官的有害影响，这篇研究的作者们却得出了颠覆性、完全不同的结果：一些人类干细胞分泌的细胞外囊泡，或许能给它们的“年轻后辈”“打鸡血”。
图注：左图为先前的研究中发现的衰老传递途径；右图为本研究中的创新性发现
21%O2的高氧压力下，人牙髓干细胞迅速衰老，但是当把它们衰老后分泌的细胞外囊泡交给年轻细胞，神奇的事情发生了！
囊泡中有两种抗氧化酶的mRNA，当被受体细胞吸收后，这些年轻受体细胞里的线粒体膜电位等表型并没有受到影响，但是非线粒体最大呼吸显著提升，而最大呼吸和备用呼吸能力下降，细胞中活性氧的产生减少，也就是说，年轻细胞在衰老细胞外囊泡的刺激下开始小心规避氧化应激的危害。
图注：收到衰老细胞囊泡后，年轻干细胞呼吸改变，线粒体生物能量流动减慢，细胞中活性氧产生减少
除此之外，这些接受了衰老细胞囊泡的年轻细胞，还表现出了细胞迁移速度和距离（代表细胞活力）的提升、增殖能力的升高和凋亡率的下降，立竿见影，效果卓著。
图注：年轻干细胞收到衰老细胞囊泡后的一系列变化和改善
年轻细胞不仅“继承”到了衰老细胞的有益改善部分（抗氧化酶的增加），还从这部分细胞的衰老中受到了刺激，而细胞外囊泡，就是老细胞留给年轻细胞们的“警告宣言”，催促着年轻细胞赶紧增殖。
一向促进、传播衰老的衰老细胞外囊泡一反常态开始抗衰，这样惊人的结果背后的原理研究者们却并没有解释，笔者猜测，这可能就像毒物刺激反应一样，微量的刺激产生有益影响，而大量刺激产生有害影响。或许，在更高浓度的衰老细胞外囊泡下，年轻干细胞能表现出不一样的结果呢？
1946年，细胞外囊泡首先在实验中被分离[8]，1960年代细胞外囊泡的概念首次被提出[9]。细胞囊泡从人们不了解成分的“垃圾”，发展到集衰老检测指标、疾病治疗、药物载体等功能于一体的“抗衰界”潜力新人，最近10年，细胞外囊泡真正开始崭露头角。
图注：上图为近20年来细胞外囊泡相关的研究论文数量；下图为2006年以来，细胞外囊泡中的一种：外泌体在谷歌中的搜索量。二者均从约10年前开始突飞猛进
这种来自人类自身，几乎每个细胞都能产生[7]的简单结构正在以它的安全性和高效性[10]占领生物医药领域，在未来，我们也希望能看到更多的细胞外囊泡的相关研究，也希望能看到它被批准上市，真正被应用到人体中的那一天。
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参考文献
[1] Koinuma, S., Shimozawa, N., Yasutomi, Y., & Kimura, N. (2021). Aging induces abnormal accumulation of Aβ in extracellular vesicle and/or intraluminal membrane vesicle-rich fractions in nonhuman primate brain. Neurobiology of aging, 106, 268–281. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2021.06.022
[2] Yin, Y., Chen, H., Wang, Y., Zhang, L., & Wang, X. (2021). Roles of extracellular vesicles in the aging microenvironment and age-related diseases. Journal of extracellular vesicles, 10(12), e12154. https://doi.org/10.1002/jev2.12154
[3] Yoshida, M., Satoh, A., Lin, J. B., Mills, K. F., Sasaki, Y., Rensing, N., Wong, M., Apte, R. S., & Imai, S. I. (2019). Extracellular Vesicle-Contained eNAMPT Delays Aging and Extends Lifespan in Mice. Cell metabolism, 30(2), 329–342.e5. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.05.015
[4] https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/public-safety-notification-exosome-products
[5] Mas-Bargues, C., Sanz-Ros, J., Romero-García, N., Huete-Acevedo, J., Dromant, M., & Borrás, C. (2023). Small extracellular vesicles from senescent stem cells trigger adaptive mechanisms in young stem cells by increasing antioxidant enzyme expression. Redox biology, 62, 102668. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102668
[6] Noren Hooten, N., Byappanahalli, A. M., Vannoy, M., Omoniyi, V., & Evans, M. K. (2022). Influences of age, race, and sex on extracellular vesicle characteristics. Theranostics, 12(9), 4459–4476. https://doi.org/10.7150/thno.72676
[7] Wu, H., Zhang, Z., Zhang, Y., Zhao, Z., Zhu, H., & Yue, C. (2022). Extracellular vesicle: A magic lamp to treat skin aging, refractory wound, and pigmented dermatosis?. Frontiers in bioengineering and biotechnology, 10, 1043320. https://doi.org/10.3389/fbioe.2022.1043320
[8] CHARGAFF, E., & WEST, R. (1946). The biological significance of the thromboplastic protein of blood. The Journal of biological chemistry, 166(1), 189–197.
[9] Couch, Y., Buzàs, E. I., Di Vizio, D., Gho, Y. S., Harrison, P., Hill, A. F., Lötvall, J., Raposo, G., Stahl, P. D., Théry, C., Witwer, K. W., & Carter, D. R. F. (2021). A brief history of nearly EV-erything - The rise and rise of extracellular vesicles. Journal of extracellular vesicles, 10(14), e12144. https://doi.org/10.1002/jev2.12144
[10] Dorronsoro, A., Santiago, F. E., Grassi, D., Zhang, T., Lai, R. C., McGowan, S. J., Angelini, L., Lavasani, M., Corbo, L., Lu, A., Brooks, R. W., Garcia-Contreras, M., Stolz, D. B., Amelio, A., Boregowda, S. V., Fallahi, M., Reich, A., Ricordi, C., Phinney, D. G., Huard, J., … Robbins, P. D. (2021). Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles reduce senescence and extend health span in mouse models of aging. Aging cell, 20(4), e13337. https://doi.org/10.1111/acel.13337
