依赖LAL进行单一测定的潜在风险简述

30 多年来，制药和医疗器械产品的放行一直完全依赖使用鲎试剂的内毒素检测作为家兔热原试验的替代品，以确保这些产品不含有害内毒素。LAL（Limulus Amebocyte Lysate，美洲鲎试剂）的来源只有一个：鲎的蓝色血液，不存在其他天然来源，这使得这种珍贵的试验原料完全依赖于单一动物的持续存在来保证细菌内毒素检测的充足供应，从而成为罕见例子。

 LAL在历史上因提高医疗产品安全性和为许多制造过程中的内毒素污染物检测提供更高的统计能力而备受赞誉。在LAL可用之前，复杂的家兔热原试验只能支持特定生产程序的有限数量的测试。LAL的出现让更多样品能进行检测包括原材料、水、组件、散装材料和成品等。但有几项重大风险与LAL有关，这些风险的出现，应让大家认识到建立LAL替代检测方法的重要性。

与LAL相关的部分潜在风险包括：

1、鲎的生存压力

2、地理和政治风险

3、流行病和其他全球公共卫生危机

一、鲎的生存压力

虽然很难准确追踪美洲鲎和亚洲鲎的数量，但人们普遍认为“鲎种群数量正在减少”。的确，某些领域可以表明鲎在美国的生存更稳定，但总体水平已经不如10年前。在美国，鲎被世界自然保护联盟列为“易危”动物物种，而在亚洲，鲎已被重新归类为“濒危”物种。对剩余鲎数量的不同意见，以及缺乏表示警报的数字阈值，让人不敢接受保证对鲎充足供应的说法。

二、地理和政治风险

当前新型冠状病毒肺炎大流行为我们重要医疗产品供应链的脆弱性提供了一个不幸的例子，并使我们有机会从包括供需冲击在内的更广泛的风险角度来审视我们对LAL的依赖。然而，流行病和大流行病等公共卫生危险并不是唯一可能对LAL等珍贵原材料的可用性产生负面影响的全球风险。在向美国以外的世界供应时，生产的LAL地理位置增加了显著的运输成本。虽然成本本身并不是风险，但在民族主义紧张时期，LAL生产的地理隔离可能会带来政治风险。

 为应对新型冠状病毒肺炎大流行，美国药典（USP）最近通过其网站发布了政策文件USP《全球公共政策立场：建立更具抵御力的供应链的关键要素》。该文件表示，药品制造商应“增加成分和生产的地理多样性——政策制定者应鼓励药物成分和药物制造来源之间的地理多样性，以减少因某一地理位置发生的严重中断（例如地震、飓风、政治混乱）或从世界的一个地方转移到其他地方（例如大流行病）造成的短缺风险。”可以设想更广泛的潜在外源地理和或政治冲击，包括但不限于：

（i） 大西洋沿岸的重大石油泄漏影响了鲎的生存环境和最终存活率；

（ii） 与气候有关的事件，如飓风和全球变暖的影响；

（iii） 亚洲和其他新兴地区医疗市场的增长，这些地区对更多医疗产品的需求和内毒素检测的增加将给美国鲎的数量带来额外的压力；

（iv） 在供应指定存在民族主义偏好的政治情景，如将LAL衍生的内毒素检测专门或优先用于美国市场；

（v） 由于特定的LAL制造商因质量中断而停止供应。

三、流行病和其他全球公共卫生危机

不幸的是，我们最近目睹了全球大流行病对医疗器械供应的影响，包括对原材料运输和供应的影响、原材料和成品难以进出口以及关于民族主义的“囤积”——所有这些都导致了重要医疗用品分配不均。这些一般性问题会像影响任何其他医疗材料一样影响内毒素检测，但由于依赖单个地理来源的原材料（如LAL）的检测，因此更难以管理。然而，全球公共卫生危机可能会给完全依赖LAL的内毒素检测带来额外风险。大流行病（例如新型冠状病毒肺炎）、严重流行病（例如埃博拉病毒、寨卡病毒或中东呼吸综合征冠状病毒）或区域性卫生危机（例如地震和台风相关疾病，例如霍乱和伤寒）将需要普遍增加内毒素检测。

在发生大流行或新型病原体流行的情况下，需要加强对新型候选药物和创新候选疫苗的内毒素检测。在自然灾害后疾病负担不断增加的情况下，需要对额外的药物、疫苗和设备进行额外的内毒素检测，以满足医疗需求。必须记住，内毒素检测需要在许多医疗用品制造过程中进行测定，如图1所示。

文章来源：The impact of supply chain risks and LAL reliance，By Brendan Tindall (bioMerieux), Kevin Williams (bioMerieux)