医学免疫学第十八章超敏反应

第十八章超敏反应

写在前面：超敏反应又叫变态反应，指机体受到某些抗原刺激，出现生理功能紊乱或组织细胞损伤的异常适应性免疫应答。分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四型。

1、 Ⅰ型超敏反应（速发型超敏反应）

1） 反应特点：①由IgE介导，主要由肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒释放生物活性物质引起局部或全身反应。它们释放的物质亦可趋化、活化嗜酸性粒细胞。②发生快，消退快。③以引起生理功能紊乱为主。少数引起组织损伤。④有明显的个体差异和遗传倾向。、

2） Ⅰ型超敏反应的组成

 变应原：指能诱导机体产生特异性IgE，引起Ⅰ型超敏反应的抗原物质，可为蛋白质或与蛋白质结合的半抗原物质(如青霉烯酸)。

分类：①药物、化学物质 青霉素、磺胺、普鲁卡因、有机碘化合物及上述降解产物。多为半抗原。

      ②吸入性 花粉、真菌、尘螨、动物皮毛

      ③食物 🐟、蛋、奶、虾等蛋白或肽类物质

      ④尘螨的半胱氨酸蛋白引起呼吸道过敏；枯草菌溶素引起支气管哮喘。

 IgE 变应原诱导机体产生特异性IgE是Ⅰ型超敏反应的先决条件。

IgE主要由鼻咽、气管、胃肠道黏膜淋巴组织中的浆细胞产生，这些部位亦是变应原易于侵入的部位。

变应原激活Th2产生IL-4、5，诱导特异性B细胞发生IgE类别转换并增殖、分化为产IgE浆细胞。

特别注意IgE是亲细胞抗体，可在不结合抗原的情况下借Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的高亲和力FcεRⅠ受体结合，从而使机体处于致敏状态。

 IgE受体 高亲和力受体FcεRⅠ在肥大细胞和嗜碱性粒细胞上高水平表达；低亲和力受体FcεRⅡ广泛表达。

 肥大细胞和嗜碱性粒细胞 颗粒中储存着已合成的组胺、肝素。活化时产生细胞因子、趋化因子和脂类介质如白三烯、前列腺素D2、血小板活化因子。

嗜酸性粒细胞

3） 发生机制

机体致敏：变应原进入机体诱导特异性B细胞发生IgE类别转换并增殖分化为产IgE的浆细胞。IgE以Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的FcεRⅠ结合，形成致敏的肥大细胞和嗜碱性粒细胞，从而使机体处于致敏状态。如长期不接触相同变应原，致敏状态消失。

FcεRⅠ交联引发细胞脱颗粒：处于致敏状态的机体再次接触相同的变应原时，变应原与致敏细胞表面的IgE特异性结合。单个IgE结合FcεRⅠ并不能刺激细胞活化，只有变应原同时与致敏细胞表面两个以上相邻IgE结合，使多个FcεRⅠ交联形成复合物才能启动活化信号。活化信号由ITAM引发，最终导致细胞脱颗粒，释放大量活性物质。

此外，抗IgE抗体交联IgE或抗FcεRⅠ抗体直接连接FcεRⅠ亦可刺激脱颗粒。

活性物质介导生物效应：①组胺 H1介导肠道和支气管平滑肌收缩、小静脉通透性增加、杯状细胞黏液分泌增多；H2介导血管扩张和通透性增强、刺激外分泌腺分泌。肥大细胞和嗜碱性粒细胞的H2具有负反馈作用。肥大细胞的H4还具有趋化作用。

② 脂类介质 

前列腺素D2(PGD2)促平滑肌收缩；

白三烯使支气管平滑肌强烈而持久地收缩，也可使毛细血管扩张、通透性增加和黏膜腺体分泌增加。

血小板活化因子（PAF)主要参与迟发相反应，促平滑肌收缩。

③ 细胞因子 

IL-4、IL-13可诱导并放大Th2应答，产生IL-4和IL-13促进B细胞产生IgE;

IL-3、IL-5、GM-CSF促嗜酸性粒细胞分化与活化；

TNF-a参与全身过敏反应性炎症，增加血管内皮细胞黏附分子表达。

嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2细胞表达CCR3,与嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF)结合，趋化和活化嗜酸性粒细胞。 

④ 其他物质 酶水解组织成分；神经毒素（神经末梢敏感）；主要碱蛋白。

4） 速发相反应和迟发相反应

① 速发相反应 接触变应原后数秒发生，持续数小时，主要由组胺、前列腺素引起。表现为毛细血管扩张、通透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌增加。该过程中肥大细胞释放ECF，IL-3、IL-5、GM-CSF趋化并活化嗜酸性粒细胞。

② 迟发相反应 接触变应原后4~6小时发生，持续数天。表现为嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应。

5） 临床常见疾病

卫生假说认为儿童早期接触相对卫生较差的环境，有助于防止变态性哮喘的发生。

全身：

药物过敏性休克 青霉素本身无免疫原性，其降解产物青霉烯酸可与体内组织蛋白结合，刺激机体产生特异性IgE抗体。青霉素在弱碱下易形成青霉烯酸，故青霉素试剂应在临用时配制。

血清过敏性休克 注射相同血清制剂可引发

局部：

呼吸道过敏 吸入性变应原 引发过敏性鼻炎和过敏性哮喘。

消化道过敏

皮肤过敏 荨麻疹、湿疹和血管神经肿。但是一种慢性荨麻疹是体内产生的抗FcεRⅠ的IgG引起，属于Ⅱ型超敏反应。

高水平的cAMP可抑制靶细胞脱颗粒。色苷酸钠可稳定细胞膜，抑制脱颗粒。

2、 Ⅱ型超敏反应

1） 反应特点：抗细胞表面和细胞外基质抗原的IgG或IgM抗体与相应的抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，引起细胞溶解和组织损伤为主的病理性免疫，发作较快。

2） 发生机制

 靶抗原 正常的、改变的和被抗原或药物修饰的自身组织细胞和细胞外基质均可以成为Ⅱ型超敏反应的靶抗原。

分类：①正常存在于红细胞表面的同种异型抗原，如ABO血型抗原、RH血型抗原和HLA抗原。

② 外源性抗原和自身组织细胞共有的抗原，如链球菌细胞壁和心脏瓣膜有共同抗原。

③ 感染改变自身细胞成分。

④ 结合自身细胞的药物抗原。

 损伤机制

① 调理吞噬作用（激活补体）抗细胞表面抗原的特异性IgG或IgM抗体与相应的抗原结合后，通过经典途径激活补体溶解靶细胞，亦可借C3b和IgG的Fc段分别与巨噬细胞表面的受体结合发挥调理吞噬作用，介导杀伤靶细胞。

② 活化吞噬细胞（中性粒细胞和巨噬细胞）C3a、C5a募集中性粒细胞和巨噬细胞并结合相应的受体，致使吞噬细胞活化，释放溶菌酶等活性物质，损伤组织。

③ ADCC作用（NK细胞、巨噬细胞）IgG抗体与靶细胞特异性结合后，其Fc段可与NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞表面的FcγR受体结合，介导靶细胞杀伤。

3） 临床常见疾病

 输血反应 多发生于ABO供血。供血者红细胞表面抗原与受血者血清内的天然抗体IgM结合，激活补体溶解红细胞，引起溶血反应。反复输血亦可引起非溶血性输血反应（抗白细胞和血小板）。

 新生儿溶血症（抗体抗原结合） 血型为Rh阴性的母亲接受Rh阳性红细胞的刺激后可产生抗Rh+的IgG抗体。再次妊娠且胎儿血型为Rh+时，抗Rh+抗体通过胎盘进入胎儿体内结合Rh+抗原，引起红细胞溶解。ABO型新生儿溶血症症状较轻。

 自身免疫性溶血性贫血 服用甲基多巴类药物或被流感病毒干感染后，可使红细胞表面成分改变，刺激机体产生相应抗体。结合后激活补体，溶解红细胞，引发自身免疫性溶血性贫血。

 药物过敏性血细胞减少症 青霉素、磺胺等与血细胞膜蛋白或血浆蛋白结合后，刺激机体产生相应抗体，抗体与结合药物的红细胞、粒细胞或血小板作用，再与具有FcγR的血细胞结合，引发ADCC等导致药物性溶血性贫血、粒细胞减少症或血小板减少性紫癜。

 肺出血-肾炎综合症 病毒、药物损伤肺泡基底膜，诱导机体产生自身抗体IgG，激活补体或调理吞噬作用。

 甲亢 抗甲状腺刺激素受体的IgG类自身抗原能高亲和力结合TSH受体，刺激甲状腺细胞持续分泌甲状腺素，引起甲亢。

 重症肌无力

 急性风湿性心肌炎或血管炎  链球菌细胞壁和心脏瓣膜有共同抗原

3、 Ⅲ型超敏反应

Ⅲ型超敏反应是由抗原抗体结合形成中等大小的可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后激活补体，在中性粒细胞、血小板和嗜碱性粒细胞的作用下，引起以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的组织损伤和炎症反应。

1） 发生机制

 可溶性免疫复合物的沉积

血清中的可溶性抗原和抗体结合形成可溶性免疫复合物。正常情况下，IC由单核巨噬细胞吞噬清楚，异常情况下，IC沉积于毛细血管基底膜引发组织损伤和炎症反应。

 IC引起的组织损伤

激活补体 IC通过经典途径激活补体，产生的C3a和C5a促使肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺等活性物质，致使毛细血管通透性增大，出现水肿。

中性粒细胞的作用 受C3a和C5a作用的中性粒细胞聚集吞噬IC的同时释放多种水解酶，损伤组织。

嗜碱性粒细胞和血小板 血小板活化因子使血小板聚集、激活，促进血栓形成，引起局部出血、坏死。活化的血小板还可以加剧水肿。

2） 临床常见疾病

局部 

Arthus反应 反复马血清诱导机体产生大量抗体，再次注射马血清后，抗体与局部抗原在血管壁相遇结合沉积为IC，引起局部血管炎。

类Arthus反应 胰岛素依赖性糖尿病反复注射胰岛素后可刺激机体产生IgG抗体，若再次注射胰岛素，在注射局部出现血肿、坏死。长期吸入粉尘，再次吸入相同抗原时，也可在肺泡间形成IC，引起过敏性肺泡炎。

全身

血清病 患者体内新产生的针对于抗毒素的抗体与大量未排出的抗毒素结合形成IC。血清病具有自限性，停止注射抗毒素可自行消退。

链球菌感染引起的肾小球肾炎 

4、 Ⅳ型超敏反应（迟发型超敏反应DTH）

Ⅳ型超敏反应是受抗原刺激产生的效应T细胞介导的以单个核细胞浸润为主要特征的炎症免疫应答。效应T细胞包括Th1、Th17和CTL。巨噬细胞也是重要的效应细胞。

1） 靶抗原 胞内寄生菌、寄生虫、病毒。

2） 发生机制

 Th细胞介导的炎症反应和组织损伤

Th1释放多种细胞因子促进巨噬细胞和淋巴细胞至抗原部位聚集，引起组织损伤。IFN-γ和TNF-α可使巨噬细胞活化，进一步释放IL-1、6加重炎症反应。Th1还可以借FasL杀伤表达Fas的靶细胞。抗原激活的Th17可募集单核细胞和中性粒细胞。

 CTL的细胞毒作用

效应CTL和靶细胞相互作用后，释放穿孔素和颗粒酶，凋亡靶细胞；或通过FasL途径凋亡靶细胞。

3） 临床常见疾病

结核病

接触性皮炎

类风湿性关节炎、多发性硬化、银屑病和CTL介导的Ⅰ型糖尿病。

总结

Ⅰ型超敏反应 主要有IgE介导，无补体参与，由致敏的肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的多种生物活性物质引起的，以生理功能紊乱为主要特征的疾病。其症状发生快，消退也快，由明显的遗传倾向。

Ⅱ型超敏反应 由抗细胞表面和细胞外基质抗原的IgG或IgM类抗体介导，血细胞是主要的靶细胞，需要补体活化。

Ⅲ型超敏反应 由可溶性抗原和IgM或IgG结合形成的中等大小的IC介导，需要补体参与。

Ⅳ型超敏反应 由Th细胞介导，引起组织损伤的机制是巨噬细胞和淋巴细胞的局部浸润活化以及细胞因子的产生。

但实际情况下，超敏反应是极其复杂的。青霉素可引起四种超敏反应。有些超敏反应性疾病可由多种超敏机制共同引起。