Nat子刊：IL-12是如何发挥神经保护作用的？
多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统的慢性炎症性疾病，其特征是细胞因子失调、脱髓鞘和神经元损失。多发性硬化症的炎症病变是由1型免疫引起的，1型免疫驱动白细胞浸润和吞噬细胞介导的免疫病理。白细胞介素-12（IL-12）是1型免疫的有力驱动因素。矛盾的是，在包括中枢神经系统在内的自身免疫性疾病中，IL-12也可以减少炎症。这些对立性质背后的潜在机制和相关的细胞参与者仍然难以捉摸。
为了揭示IL-12如何在CNS自身免疫过程中限制免疫病理的机制基础，近日，瑞士苏黎世大学实验免疫学研究所Sarah Mundt和Burkhard Becher团队在Nature Neuroscience发表研究，主要揭示了IL-12的神经保护作用是由神经外胚层衍生的细胞介导的，特别是神经元，而不是免疫细胞。
1. 小鼠和人的神经元和少突胶质细胞具有感知IL-12的能力
研究人员首先发现，在实验性自身免疫性脑脊髓炎中（EAE），白细胞对于IL-12介导的组织保护是可有可无的。发现IL-12R在神经外胚层中表达，特别是在神经元和少突胶质细胞中，已经处于稳定状态[Fig.1a-h]。接下来，通过检查snRNA-seq数据集来评估人类中枢神经系统中IL-12敏感分子机制的存在，类似于小鼠，人类神经元和少突胶质细胞表达编码IL-12R亚型的转录物。免疫组织化学进一步证实了MS患者皮层中神经元IL-12Rβ2蛋白的表达。总之，这些数据表明，在小鼠和人类中，中枢神经系统内源性神经外胚层细胞（发育为神经系统的神经元或胶质细胞）都能够在细胞内感应和转导IL-12信号。
Figure 1 神经元和少突胶质细胞具有感知IL-12的能力
2. 神经外胚层IL-12R信号减弱神经炎症
神经外胚层感知和响应IL-12的能力是否与IL-12诱导的EAE组织保护功能相关。研究人员通过构建NestinCre/+Il12rb2fl/fl小鼠同时靶向神经元和少突胶质细胞，并证实了Il12rb2的消融发生在神经元和少突胶质细胞中[Fig.2b]，但不发生在脾脏和中枢神经系统浸润的T细胞和NK细胞中。同时，该品系表型复制了Il12rb2全敲除品系的EAE超敏性[Fig.2c,d]。接下来，比较了NestinCre/+Il12rb2fl/fl和Il12rb2fl/fl同窝对照小鼠在疾病高峰期的免疫细胞情形[Fig.2e-i]，发现CD4+ T细胞和MdCs的中枢神经系统浸润显著增加，以及反应性小胶质细胞特征[Fig.2h,i]，与神经外胚层细胞中缺乏IL-12R信号时EAE表型加剧一致。这表明，神经外胚层细胞驱动的免疫调节和/或组织保护过程中细胞的IL-12信号传导均能减轻EAE中炎症性脱髓鞘CNS病理。
Figure 2 神经外胚层IL-12敏感性减弱中枢神经系统免疫病理学
3. IL-12诱导神经保护和营养因子释放
对SnRNA-seq转录图谱聚类分析，发现IL-12信号传导在促进神经元存活和稳态以及拮抗神经元变性中具有潜在作用。值得注意的是，在几乎所有细胞类型中都观察到参与主要组织相容性复合体（MHC）I类信号传导、Stat1和补体成分C4b的基因富集，研究人员称之为NestinCre/+Il12rb2fl/fl小鼠的高炎症基因特征[Fig.3g]，这些特征以前被称为少突胶质细胞的疾病相关特征，表明NestinCre/+Il12rb2fl/fl小鼠的神经保护作用降低可能会引发炎症。在MOL群体（即MOL1和MOL2）的NicheNet分析中观察到的最明显特征是在缺乏IL-12受体信号传导的情况下营养因子环境失调，提示IL-12主要参与神经保护和炎症中枢神经系统内营养因子环境的形成。
Figure 3 IL-12信号传导促进炎症小鼠中枢神经系统中神经元的存活、稳态和对少突胶质细胞的营养支持
4. 神经元介导IL-12诱导的EAE组织保护
神经元中单独的IL-12信号传导是否足够感知IL-12以促进炎症期间的组织完整性，研究人员构建仅少突胶质细胞中Il12rb2敲除鼠，结果发现没有表现出加重的EAE临床症状[Fig.4d,e]，侧面反应了神经元是EAE中IL-12驱动的神经保护组织适应的主要执行者。接下来，用重组IL-12刺激的原代小鼠神经元进行了大量RNA-seq[Fig.4f-j]，其中引人注目的是，IL-12触发了少突胶质细胞的营养因子的神经元分泌，包括Lif和Il33编码的营养因子，证实了体内发现。总之，这些结果证明了IL-12对神经元的直接神经保护和神经营养作用。
Figure 4 IL-12参与神经元，但不参与少突胶质细胞，在神经炎症期间引发中枢神经系统组织保护特征
总结
细胞因子是多效性的，并且特定的细胞因子受体通常在不同的细胞类型中表达。细胞因子网络不仅涉及免疫细胞，还涉及造血器官外的各种细胞实体。
在这里，鉴定了两种中枢神经系统内源性神经外胚层IL-12传感器：神经元和少突胶质细胞。尽管免疫细胞中Il12rb2的条件性缺失对于IL-12介导的组织保护是可有可无的，但神经外胚层细胞，更具体地说，神经元中IL-12的丧失，会导致EAE期间的过度炎症。总之，该研究通过阐明IL-12协调的神经免疫串扰的细胞靶点和分子基础，解开了一个20年来的难题。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41593-023-01435-z
参考文献
Andreadou, Myrto et al. “IL-12 sensing in neurons induces neuroprotective CNS tissue adaptation and attenuates neuroinflammation in mice.” Nature neuroscience vol. 26,10 (2023): 1701-1712. doi:10.1038/s41593-023-01435-z
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
